陈婷团队揭示毛干通过Piezo1信号通路调控毛囊干细胞的分子机制

毛干占据了毛囊干细胞（HFSC）的微环境中的大部分空间，毛干直径的变化直接影响到微环境的物理空间的大小。在衰老、雄秃和遗传性少毛症中，毛干变小通常与毛囊干细胞丢失有关。然而，在体内导致这种干细胞损耗的机制仍然是未知的。是否毛干直径减小，或所谓的毛干缩小化（hair shaft miniaturization），在HFSC丢失中发挥作用尚不清楚。

2021年10月6日，北京生命科学研究所陈婷实验室在Cell Stem Cell杂志在线发表了题为“Hair shaft miniaturization causes stem cell depletion through mechano-sensory signals mediated by a Piezo1-calcium-TNFα axis”的研究论文。该论文发现毛干的脱落或直径的减少会导致物理微环境大小的缩小，从而导致在衰老过程和疾病情况下毛囊干细胞受到机械挤压和凋亡性的丢失。

该研究利用新的毛干缩小实验模型，发现毛干丢失或毛干直径缩小，导致毛囊干细胞的凋亡性丢失。小鼠活体钙成像和膜切割实验的结果显示，在毛囊组织缩小的情况下毛囊干细胞受到了机械性的挤压。化合物抑制剂的筛选实验解释了毛囊组织缩小引起的干细胞死亡和机械敏感型的钙离子通道有关。

通过表达谱分析和基因敲除小鼠，研究者发现细胞受到的机械性挤压激活了机械敏感通道Piezo1，进一步导致了钙离子内流。这使原本耐受的干细胞发生了异常的凋亡。这一过程依赖于毛发周期相关的TNFα。毛囊萎缩和干细胞的丢失也是衰老过程的显著表现之一。在衰老的小鼠中，研究者也发现了毛囊干细胞受到机械性的挤压。同样地，衰老过程中毛囊干细胞的丢失也和机械敏感通道Piezo1相关。在人类遗传性少毛症（PHNED）疾病的小鼠模型中，持续的毛干变小通过诱导持续性异常凋亡，导致长期的毛囊干细胞丢失。这一过程同样也需要Piezo1。

陈婷实验室的研究结果确定了物理结构毛干的一个新的功能，其作为微环境的一部分控制毛囊干细胞的存活。研究也揭示了一个新的机械感受信号通路，可以调节物理微环境萎缩引起的体内干细胞损耗。研究也发现了在组织再生过程中一个自我调节的供需机制：终产物(毛干)和起源(干细胞)。像许多再生组织一样，毛囊干细胞不直接参与导致终产物毛干形成的增殖和分化的一系列过程。这些过程受控于复杂局部微环境信号，如真皮乳头（Dermal Papilla）、激素、神经和免疫系统等。虽然通常被认为是一种惰性结构，毛干作为一个微环境组成部分，将所有这些复杂的调控信息直接输送给毛囊干细胞。在衰老和渐进性低毛症的情况下，来自持续毛干缩小的负反馈，反映的是毛干产生过程中的持续异常信号。在这种情况下，毛囊干细胞将丢失，并因此而被耗尽。这一发现展示了一个组织终产物直接调节干细胞活性的通用范例。总之，这一研究揭示的分子机制也显示了机械敏感通道Piezo1作为潜在的治疗干细胞丢失的药物治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(21)00385-4

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