由于氟原子具有高电负性、较小的原子半径和良好的亲脂性等特点，含氟化合物被广泛应用于新药研发、材料科学及医疗诊断等领域。氟原子的引入能够改变化合物的亲脂性、透膜性、代谢稳定性和生物利用度等性质，因此，将氟原子引入药物分子已成为新药设计的常用手段之一。氟甲基（CH2F）作为CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2和CH2SH的代谢稳定的生物电子等排体和羟甲基（CH2OH）的生物模拟基团，在一些活性优异的先导化合物或上市药物中都可以见到其身影（Fig. 1a）。然而，相比于三氟甲基化和二氟甲基化反应，氟甲基化试剂和高效合成方法的缺乏使得氟甲基化反应的相关研究鲜有报道。近年来，有机化学家发展了不少氟甲基化试剂，通过氟甲基自由基实现化合物的氟甲基化，但这些试剂几乎都存在昂贵和底物适用范围窄等问题（Fig. 1b）。基于已报道的氟甲基化试剂，Matthew J. Gaunt教授提出能否利用氟碘甲烷作为氟甲基源，通过自由基反应实现化合物的氟甲基化，并对可能的反应机理提出了假设（Fig. 1c）。
基于此，英国剑桥大学Matthew J. Gaunt教授课题组报道了一类可见光介导的自由基氟甲基化反应，成功实现烯烃和亚胺的氟甲基化（Fig. 1d & Fig. 2）。相关成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/d1sc04554g）。
（图片来源：Chem. Sci.）
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作者以氟碘甲烷（1）、哌啶（2a）和苯丙醛（3a）作为反应底物，对自由基引发条件和氢源进行了研究（Table 1）。首先，作者发现在40 W蓝光照射条件下，以(Me3Si)3Si-H为氢源而不加入添加剂时，反应仅以<5%的NMR产率得到少量产物4a（Entry 1）。接着，作者在相同反应条件下，分别加入TMSCl、TMSOTf和TBSOTf，发现反应产率显著提高（30%-95%，Entries 2-4）。然后，作者尝试改变引发条件，发现反应产率显著降低，甚至没有观察到产物的生成（Entries 5-6）。最后，作者对氢源进行了筛选，发现其他的氢源除(Et3Si)3Si-H外，反应几乎不发生（Entries 7-11）。经过筛选，作者确定了40 W蓝光照射引发、(Me3Si)3Si-H为氢源、TBSOTf为添加剂和DCM为溶剂的反应条件。
（图片来源：Chem. Sci.）
在最优条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Fig. 3）。首先，作者探讨了二级胺底物的适用性。结果显示，当二级胺底物带有官能团化哌啶环、四氢吡咯环和杂环时，反应能以52%-86%的分离产率得到α‐氟甲基三级胺产物（4a-4h）。此外，非环状二级胺底物带有线性和支链烷基取代基时，如酯基、氰基、羟基和吡啶等，能以良好的产率（28%-78%）得到目标产物（4i-4s）。而对于N-取代苯胺底物和含有复杂基团的底物，反应同样能以38%-84%的产率得到目标产物（4t-4y）。接着，作者研究了醛底物的适用范围。结果显示，反应不仅能够耐受R取代基为线性和β-支链烷基的底物（4aa-4al），还能够耐受R为异丙基、环丁烷、环丙烷、吗啉环、N-Boc哌啶环和卤代苯环的底物（4am-4at）。
（图片来源：Chem. Sci.）
为了进一步拓展反应的适用范围，作者研究了氟碘甲烷与缺电子烯烃的直接氢氟甲基化反应（Fig.4）。结果显示，当烯烃底物带有酰胺基、酯基和马来酸亚胺时，反应能以73%-87%的分离产率得到β-氟甲基羰基产物（6a-6g）。此外，该反应还能耐受苯基砜、磷酸酯和酮底物，能以42%-76%的产率得到相应产物（6h-6j）。而对于炔基和未活化的端烯底物，反应仅以14%-20%的产率得到目标产物（6k-6l）。
（图片来源：Chem. Sci.）
小结：英国剑桥大学Matthew J. Gaunt教授课题组报道了一类可见光介导的自由基氟甲基化反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好以及区域选择性高，且氟甲基化产物可通过简单反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。
论文信息：
Visible light-mediated radical fluoromethylation via halogen atom transfer activation of fluoroiodomethane
Patrick J. Deneny, Roopender Kumar and Matthew J. Gaunt *
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