组织内部太拥挤，被挤破的细胞核导致肿瘤细胞侵袭

撰文 | 春晓

责编 | 兮

生物组织中的空间有点像我们的生活空间，如果我们行车的路况太复杂，道路就容易堵车，车辆难以前行，甚至易发交通事故。同样在组织中，细胞外基质纤维和细胞的堆积限制了细胞间可用的空间，迁移和增殖中的细胞面临拥挤的困境，这种情况下会导致细胞和细胞核的强烈变形。

细胞在迁移的过程中，强烈的核形变会导致核膜破裂，并伴随随后的DNA损伤【1】。此外，有研究表明核膜破裂还与衰老和肌肉组织功能衰退有关【2】。但目前这种机械性的核膜破裂导致衰老和DNA损伤的机制尚不清楚，所导致的最终后果也不知道。

为了研究拥挤的组织中细胞核形变与破裂对细胞迁移的影响，2021年9月21日，法国PSL研究大学的Nicolas Manel, Philippe Chavrier和Matthieu Piel三家研究小组合作在Cell杂志上发表题为Compromised nuclear envelope integrity drives TREX1-dependent DNA damage and tumor cell invasion的研究论文，在这篇研究论文中，作者报道了核膜完整性受损会导致TREX1依赖性的DNA损伤，同时，核膜破裂促进细胞产生侵袭性表型，最终可能会促进肿瘤进展。

这项研究中，作者首先将重点放在了乳腺癌，因为早期研究发现乳腺导管中生长的肿瘤存在大量运动的细胞，这些细胞与肿瘤从原位到浸润的转变有关【3】。首先在人原位乳腺导管癌的人类样本中，作者对细胞循环标志物RAB5A和DNA损伤标记物γH2AX进行染色，发现细胞运动过程中的相互挤压导致了大量形变和拉长的细胞核（图1），同时这种明显的形态变化与DNA损伤有关。

图1：核形变和DNA损伤的免疫组化结果。

在小鼠乳腺癌模型中作者也印证了这种现象。同时，为了在细胞中研究这一现象，作者还开发了名为“duct-on-chip”的微流控芯片，确认了在致瘤和非致瘤细胞系中，拥挤环境中的细胞运动都会导致核形变、核膜破裂和DNA损伤，且DNA损伤事件发生在核膜破裂之后。由此作者猜测细胞核膜破裂和DNA损伤的发生存在潜在因果关系。

前期研究提示内质网的膜相关核酸外切酶TREX1敲除后会改善DNA损伤【4】。于是作者在本研究中对TREX1也进行了敲除等一系列实验，结果表明TREX1在核膜破裂事件中导致了DNA损伤，TREX1与其他内质网结合蛋白一起进入到细胞核内部，从胞浆内质网易位到了核膜内侧。

找到了核膜破裂导致DNA损伤的机制后，作者继续探索了核膜破裂的功能性后果，发现核膜破裂推迟了细胞周期进展。更重要的是，作者还发现TREX1在正常细胞中和致瘤细胞中的作用不同：在正常细胞中TREX1介导的DNA损伤触发了衰老程序；在致瘤细胞中，随着细胞在乳腺导管的狭窄环境中生长，在形变和破裂的细胞核中发生的TREX1介导的DNA损伤诱导了SNAIL介导的部分EMT（上皮细胞-间充质细胞转化）表型，导致了细胞的侵袭，从而更为有利地推动原位癌转变到了浸润性癌（图２）。

图２：DNA损伤和核膜破裂可能促进肿瘤进展。

在人乳腺癌样本中，特别是肿瘤浸润边缘也检测到大量的DNA损伤和核膜破裂（图３），由此确认核膜破裂事件确实发生在体内。这篇论文到此为止，但是这项研究还要继续，完全证明核膜破裂和TREX1在人乳腺癌中的作用还需要对大量的患者样本进行深入研究。

图３：人乳腺癌样本免疫组化（红色箭头指向破裂核膜）。

综上所述，核膜完整性受损导致依赖于TREX1的DNA损伤和肿瘤细胞侵袭，靶向TREX1可能是抑制肿瘤进展的有效治疗策略。尽管这项研究重点关注的是乳腺癌，但是在其他肿瘤中比如大肠肿瘤也存在核膜破裂的情况，毕竟核形变、核膜破裂、DNA损伤都是生理和疾病条件下的常见现象，这些现象在正常组织中触发细胞衰老程序，在失去衰老检查点的肿瘤中，会促进肿瘤生长，导致肿瘤的异常侵袭。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.035

参考文献

1. Hatch, E.M. (2018). Nuclear envelope rupture: little holes, big openings. Curr. Opin. Cell Biol. 52, 66–72.

2. Cho, S., et al. (2019). Mechanosensing by the lamina protects against nuclear rupture, DNA damage, and cell-cycle arrest. Dev. Cell 49, v920–935.e5.

3. Palamidessi, A., et al. (2019). Unjamming overcomes kinetic and proliferation arrest in terminally differentiated cells and promotes collective motility of carcinoma. Nat. Mater. 18, 1252–1263.

4. Maciejowski, J., et al. (2019). APOBEC3B-dependent kataegis and TREX1-driven chromothripsis in telomere crisis. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/725366.

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