杨辉及付向东的文章受到质疑？张春立等推翻先前众多研究成果

体内细胞命运转换已成为潜在的基于再生的损伤和疾病疗法。最近的研究报道，某些因素的异位表达或敲低可以将驻留的星形胶质细胞转化为具有高效率、区域特异性和精确连接性的功能性神经元。

2021年9月27日，美国得克萨斯大学西南医学中心的张春立及王蕾蕾共同通讯在Cell 上发表了题为“Revisiting astrocyte to neuron conversion with lineage tracing in vivo”的研究论文，该研究在小鼠大脑中使用严格的谱系追踪，表明假定的星形胶质细胞转化神经元实际上是内源性神经元。AAV 介导的 NEUROD1 和报告基因的共表达特异性且有效地诱导报告基因标记的神经元。然而，这些神经元不能使用谱系映射策略追溯至静止或反应性星形胶质细胞。相反，通过逆行标记方法，该研究结果表明内源性神经元是这些病毒报告基因标记神经元的来源。类似地，尽管在体内有效敲低了 PTBP1，但遗传追踪的常驻星形胶质细胞并未转化为神经元。总之，该研究结果强调了谱系追踪策略的要求，该策略应广泛应用于体内细胞命运转换的研究。

另外，2020年4月8日，中国科学院上海神经所杨辉及周海波共同通讯在Cell 在线发表题为“Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice”的研究论文，该项研究通过运用最新开发的RNA靶向CRISPR系统CasRx特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低Ptbp1基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。

2020年6月24日，加州大学圣地亚哥分校付向东团队在Nature 发表题为“Reversing a model of Parkinson’s disease with in situconverted nigral neurons”的研究论文，该研究发现在星形胶质细胞中敲降RNA结合蛋白PTB可将其直接转分化为功能性的神经元；这种仅需一步的转分化技术可在帕金森病小鼠模型中诱导产生新的多巴胺功能性神经元、重建受损的神经环路、恢复纹状体内多巴胺水平，并有效治疗帕金森综合征相关的运动障碍；更重要的是，使用抑制PTB的反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides， ASO）也能达到类似治疗效果。这项研究为帕金森病及其他神经退行性疾病提供了极具前景的治疗策略和方法，并获得了神经科学领域的广泛关注。­­该研究被选为Nature 的封面文章。

神经损伤或退化通常会导致神经元丢失和神经回路受损。神经元的再生可以构成一种理想的治疗策略，因为它们与宿主具有免疫相容性。然而，除了少数神经源性生态位外，成年哺乳动物的大脑或脊髓缺乏产生新神经元的内在能力。

将常驻神经胶质细胞在体内转化为功能性新神经元是一种很有前景的神经再生策略。这主要是通过单个或多个命运决定因素的异位表达或通过敲除单个基因来实现的。常驻神经胶质细胞是命运转换的理想细胞来源，因为它们会变得有反应性，并且可以增殖以响应损伤或退化来补充自身。

文章模式图（图源自Cell ）

尽管 SOX2 介导的重编程通过类似于内源性神经发生的可扩展祖细胞状态 ，其他策略的神经胶质到神经元的转换是直接的，没有增殖中间体。利用 AAV 介导的基因传递，最近的研究进一步表明，常驻神经胶质细胞可以直接有效地转化为具有大脑区域特异性和精确连接性的成熟神经元。重要的是，星形胶质细胞的直接转化在病理条件下显示出治疗益处。如果这些结果得到证实，将彻底改变再生医学。

在过去的十年中，研究人员进行了一系列胶质细胞重编程的体内筛选。如果没有通过严格的谱系追踪方法验证，内源性神经元可能会被错误地识别为神经胶质细胞转化。在这项研究中，通过采用多种谱系追踪策略重新检查了星形胶质细胞到神经元 (AtN) 的直接转换。该研究结果不支持那些惊人的说法，即驻留的星形胶质细胞可以直接有效地转化为成熟的神经元。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01052-7