聚焦热点：抗生素到底会不会影响肿瘤免疫治疗的疗效？

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　6篇文献说清楚了~

　　临床上使用广谱抗生素治疗肿瘤患者相关感染和并发症非常普遍。然而，近年来越来越多的研究显示广谱抗生素会导致患者体内菌群失调，进而引起免疫反应紊乱，最终大幅度削弱免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效；但也有相关报道指出抗生素对免疫治疗的临床结局并无显著影响。针对以上不同声音，究竟孰是孰非，抗生素是否对接受免疫治疗的患者预后产生影响？如果必须使用抗生素，该如何正确选择抗生素的用药剂量和用药时间呢？

　　本期小编筛选并整理了6篇由国外权威期刊上发表的相关研究，供大家参考。

　　下面就让小编带大家第一时间了解这些精彩内容。

　　在接受PD-L1单抗单药治疗的NSCLC患者中，抗生素的使用与不良生存预后相关

　　01.化疗和阿替利珠单抗在接受抗生素和质子泵抑制剂治疗的NSCLC患者中的疗效：OAK和POPLAR研究合并事后分析

　　期刊：Annals of Oncology

　　IF：32.976

　　发布日期：2020年01月16日

　　摘要正文：临床前数 据表明质子泵抑制剂（PPI）可以调节微生物群，单臂研究表明抗生素（ATB）可能会降低免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，但缺乏随机对照试验数据。 这项回顾性分析使用了来自II期POPLAR（NCT01903993）和III期OAK（NCT02008227）研究的合并数据，其中包括1512例既往接受过阿替利珠单抗 （n=757）或多西他赛（n=755）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 该分析主要目的是评估抗生素（ATB）和质子泵抑制剂（PPI）的使用对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响。 结果显示，阿替利珠单抗组共169例（22.3%）患者，多西他赛组共202例（26.8%）患者接受ATB治疗，分别有234例（30.9%）和260例（34.4%）患者接受PPI治疗。 所有患者多变量分析显示，ATB（HR 1.20, 95%CI 1.04-1.39）和PPI（HR 1.26, 95% CI 1.10-1.44）与较短的OS相关。 阿替利珠单抗组中，接受ATB （8.5 vs 14.1个月，HR 1.32, 95% CI 1.06-1.63, P=0.01）或PPI （9.6 vs 14.5个月，HR 1.45, 95% CI 1.20-1.75, P=0.0001）的患者OS显著缩短。 阿替利珠单抗组中， 使用PPI与较短的PFS相关（1.9 vs 2.8个月，HR 1.30, 95% CI 1.10-1.53, P = 0.001）。 在多西他赛组中，ATB和PPI的使用与PFS或OS没有相关性。

　　小编点评：本次分析首次纳入了来自两项随机对照研究的共1500多例NSCLC患者。结果表明，使用ATB可降低ICIs单药治疗效果、与患者预后不良相关。既往研究已经发现，肠道菌群多样性与PD-1/L1抗体的疗效有关。因此，使用ATB后导致肠道菌群多样性减少可能是接受PD-1/L1抗体治疗的NSCLC患者预后不良的主要原因。

　　在接受PD-1单抗治疗的MIBC患者中，使用抗生素会降低完全缓解率和无复发生存率

　　02.抗生素治疗对接受帕博利珠单抗新辅助治疗的肌层浸润性膀胱癌患者是否有不利影响？

　　期刊：European Urology

　　IF：20.096

　　发布日期：2021年05月27日

　　摘要正文：本研究目的是评估在PURE-01研究中纳入的临床分期为T2-4N0M0肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，接受ATB治疗和特定ATB种类联合新辅助帕博利珠单抗治疗是否会影响病理完全缓解（ypT0N0）和无复发生存期（RFS）。 在评估的149例患者中，48例（32%）接受了ATB治疗。最常使用的ATB是氟喹诺酮类药物（16例患者；33%）。在ATB组中，7例患者（15%）达到ypT0N0状态，而未治疗组是50例（50%；P<0.001）。此外，ATB的使用与ypT0N0状态呈负相关（HR=0.18，95%CI，0.05-0.48，P=0.001）。ATB组24个月RFS率为63%（95%CI，48-83%），而未治疗组为90%（95%CI，83-97%）。我们发现使用ATB与较高的复发率相关（HR=2.64，95% CI，1.08-6.50，P=0.03）。探索性分析表明，氟喹诺酮类药物的使用与较高的复发率相关（HR=3.28，95%CI，1.12-9.60，P=0.03）。在肌层浸润性膀胱癌患者中，免疫治疗药物同时服用抗生素与完全缓解率和RFS率降低相关。我们的研究揭示了ATB的使用与新辅助免疫疗法疗效之间存在关联，强调了未来研究需要更好地研究这种关系。

　　小编点评：膀胱癌免疫治疗疗效会受到多种因素的影响，包括抗生素的使用。本研究发现，MIBC患者在新辅助免疫治疗期间使用抗生素可降低完全缓解率和无复发生存率。且喹诺酮类药物（如环丙沙星）可能相比其他抗生素药物对新辅助免疫治疗的疗效影响更大。未来还需进一步的研究来验证。

　　在PD-L1单抗单药治疗的晚期UC患者中，抗生素的使用与较差的生存期相关

　　03.阿替利珠单抗治疗尿路上皮癌的同时使用抗生素的患者的生存结局

　　期刊：European Urology

　　IF：20.096

　　发布日期：2020年07月11日

　　摘要正文：抗生素对肠道微生物群的影响可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）的生存预后产生负面影响。然而，关于抗生素影响是否是ICIs特异性还是对尿路上皮癌（UC）影响的相关证据很少。在IMvigor210（单臂阿替利珠单抗研究）和IMvigor211（阿替利珠单抗 vs化疗的III期随机研究）的事后分析中，通过Cox比例风险分析评估了抗生素使用与总生存（OS）和无进展生存（PFS）之间的关系。抗生素使用定义为在治疗开始前30天至治疗开始后30天之间。抗生素使用与更差的OS（n=847，HR=1.44，[95%CI，[1.19-1.73]）和PFS（1.24 [1.05-1.46]）有关，而与化疗无关（n=415；1.15，[0.91-1.46]和1.09，[0.88-1.36]）。在IMvigor211随机队列中，阿替利珠单抗与化疗相比，抗生素使用者的OS治疗效果（HR [95% CI]）为0.95（95%CI，0.71-1.25），而非使用者的OS治疗效果为0.73（0.60-0.88）。在PD-L1 IC2/3人群中也发现了类似相关性。总之，在接受阿替利珠单抗治疗的UC患者中，抗生素使用与较差的生存结局相关。结果表明，在接受阿替利珠单抗治疗的尿路上皮癌患者中，抗生素的使用与较差的生存期相关。在接受化疗的患者中未观察到抗生素相关性，这表明抗生素可能会特别降低肿瘤免疫疗法的有效性。

　　小编点评：本研究证实了抗生素治疗的UC患者接受PD-L1单抗单药相比化疗对OS的影响有显著差异。抗生素对结果的不良影响可体现在肿瘤和骨髓细胞（本文作者定义为 IC2/3 肿瘤浸润免疫细胞和 ≥ 5% 免疫细胞）PD-L1表达的患者亚组中。然而本研究的ICIs药物、肿瘤类型和评估方案较为单一、尚存局限，未来还需在更多ICIs药物和瘤种中进一步探索。

　　先前抗生素治疗不会削弱NSCLC患者一线免疫联合化疗的临床结局

　　04.抗生素暴露的非小细胞肺癌患者在一线化学免疫治疗后保持疗效

　　期刊：Annals of Oncology

　　IF：32.976

　　发布日期：2021年08月13日

　　摘要正文：据报道先前的抗生素治疗（pATB）会削弱单药ICIs的疗效，可能是通过诱导肠道微生态失调发挥的作用。本研究评估了在8家转诊机构接受一线免疫联合化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的pATB、联合ATB（cATB）与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）之间的相关性。研究结果显示在302例IV期NSCLC患者中，分别有216例（71.5%）为既往吸烟者，61例（20.2%）为当前吸烟者。在274例患者中有76例（25.2%）患者的PD-L1 ≥50%，84例（27.9%）是PD-L1 1-49%，113例（37.5%）是PD-L1 <1%。多变量分析显示无论体能状态如何，暴露于pATB患者与未暴露的患者具有相似OS（HR=1.42；[95%CI：0.91-2.22]；P=0.1207）和PFS（HR=1.12；[95%CI：0.76-1.63]；P=0.5552）。同样，在pATB暴露组之间未发现ORR存在差异（42.6%与57.4%，P=0.1794）。通过比较pATB暴露时间（≥7天 vs <7天）和给药途径（静脉注射 vs 口服），也未发现差异。同样，在多变量分析中作为随时间变化的协变量进行评估时，cATB与OS（HR=1.29；[95%CI，0.91-1.84]；P=0.149）和PFS（HR=1.20；[95%CI，0.89-1.63]；P=0.222）无关。

　　小编点评：与既往报道的抗生素会削弱ICIs疗效、影响预后恰恰相反，这项研究表明抗生素暴露并不会影响NSCLC患者一线免疫联合化疗的临床结局。由此，我们得到的启发是抗生素暴露未来可能会被作为临床病理因素之一，对于此类患者，最好采用免疫联合化疗的方案，以避免抗生素的不利影响。在未来前瞻性研究中，pATB的状态分层，以及肠道微生物多样性、抗生素和化疗增强抗肿瘤免疫治疗之间的相互作用值得进一步探讨。

　　抗生素的累积使用与晚期肿瘤患者不良生存结局显著相关

　　05.累积抗生素使用显著降低免疫检查点抑制剂在晚期肿瘤患者中的疗效

　　期刊：ncologist

　　IF：5.025

　　发布日期：2019年07月10日

　　摘要正文：随着免疫治疗的出现，在晚期肿瘤患者的预后结局的改善方面已取得了实质性进展。然而，并非所有患者可以从治疗中获益。几项研究表明，使用抗生素（改变肠道微生物群）可能导致接受ICIs治疗的患者结局较差。本项大型单中心回顾性研究对291例接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者（n=179例黑色素瘤、n=64例非小细胞肺癌和n=48例肾细胞癌）的前2周和后6周期间的抗生素使用情况（单疗程和多疗程/长期使用）进行调查。结果显示，共92例患者（32%）接受了抗生素治疗。不需要抗生素治疗的患者中位PFS最长，为6.3个月。中位OS最长，为21.7个月。在其他临床相关因素受控的情况下，接受单疗程抗生素治疗的患者的中位OS较短（17.7个月；P=0.294），接受多个疗程或长期抗生素治疗的患者总体结局最差（中位OS，6.3个月；P=0.009）。无进展生存时间也受到类似影响。这项大型多变量分析表明，抗生素使用是接受ICIs治疗的晚期癌症患者PFS和OS的独立负预测因子。抗生素的使用与晚期肿瘤患者ICIs的疗效呈负相关。抗生素的累积使用与不良生存结局显著相关。

　　小编点评：这项回顾性研究表明，在接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者中，抗生素的使用是PFS和OS较短的独立预测因素。更重要的是，这种相关性会随着抗生素的累积使用而显著增强，即抗生素使用的疗程越多、时间越长，患者的生存预后会更差。因此，盲目滥用抗生素是不可取的，降低肿瘤患者感染风险以及维持肠道微生物群最佳平衡才是临床医生的首要任务。

　　ICIs治疗前或治疗期间（-60天，60天）内使用抗生素与NSCLC患者生存期缩短相关

　　06.系统综述和荟萃分析：抗生素使用对NSCLC免疫治疗疗效的影响

　　期刊：Journal of Thoracic Oncology

　　IF：15.609

　　发布日期：2020年03月12日

　　摘要正文：ICIs显著改善了多种肿瘤患者生存预后，但疗效各不相同。最近的研究表明，抗生素诱导的微生物群破坏可能影响ICIs疗效。本项系统回顾和荟萃分析通过检索Medline、Cochrane图书馆和主要肿瘤学会议论文集，对接受ICIs治疗的NSCLC患者使用抗生素对生存期的影响进行了评估。符合条件的研究需有基于ICIs治疗前或治疗期间抗生素暴露的PFS或OS的风险比或Kaplan-Meier曲线。我们确定了23项合格研究，然后在2208例患者中评价了抗生素对PFS的影响，在5560例患者中评价了抗生素对OS的影响。对于PFS和OS荟萃分析，研究间异质性均较高（Higgins和Thompson I2分别为69%和80%）。PFS的综合风险比为1.47（95% CI：1.13-1.90），OS的综合风险比为1.69（95%CI：1.25-2.29），表明暴露于抗生素的NSCLC患者的生存期显著缩短。暴露于抗生素的患者的中位OS平均缩短6.7个月（95%CI：5.1-8.4）。该效应似乎取决于暴露时间窗，患者在ICIs开始前后（-60天；+60天）使用抗生素对OS的影响更强。在NSCLC患者中，荟萃分析结果表明，ICIs治疗前或治疗期间使用抗生素导致中位OS缩短6个月以上。具体而言，ICIs开始前或开始后不久的暴露似乎特别有害，而病程后期使用抗生素似乎不会改变生存率。由于异质性和确定的多种混杂因素导致难以比较研究之间的PFS和OS，因此需要进一步研究来加强对这一现象的理解。

　　小编点评：本项荟萃分析结果表明，在免疫治疗开始前或期间（-60天；+60天）内使用抗生素似乎对不良生存预后的影响较大，而在病程后期使用抗生素几乎不会改变生存率。但由于异质性问题和多种混杂因素存在，很难在不同研究之间比较OS和PFS，因此未来还需要进一步研究来阐述这种现象，才能得出ICIs治疗肿瘤患者抗生素使用时间的最佳建议。

　　本文来源：百研小安

　　责任编辑：Sweet

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