哈佛团队新发现100多种抑癌基因突变，帮助肿瘤逃避免疫系统攻击

9 月 17 日，波士顿布莱根妇女医院的 Stephen J Elledge 团队在 Science上发表题为 The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation 的论文，新发现了 100 多个抑癌基因的突变可以帮助肿瘤逃避宿主免疫系统的攻击。

“令人震惊的是，这些基因都是关于绕过免疫系统的，而不是简单地 ' 成长、成长、成长！'” 论文的通讯作者 Stephen.J.Elledge 说。

图 | Stephen.J.Elledge （来源：Harvard University）

肿瘤可以逃避身体防御的想法并不新鲜，肿瘤细胞通常会通过破坏参与抗原处理和呈递的基因或上调抑制性免疫检查点基因来逃避免疫系统的攻击。

传统观点认为，对于绝大多数抑癌基因，突变会导致细胞不受控制地生长和分裂，但这种解释有一些漏洞。例如，当将发生这些基因突变的细胞放入培养皿中时，它们实际上并不会猖獗地生长。科学家们也无法解释，为什么通常非常擅长攻击异常细胞的免疫系统，没有做更多的事情来将新的肿瘤扼杀在萌芽状态。

在过去几十年的癌症治疗的一项重大进展中，科学家们发现肿瘤会产生一些蛋白质，使免疫细胞停止对肿瘤细胞的杀伤，这一发现促进了检查点抑制剂药物的发展，这种药物可以阻断这些蛋白质并重新激活免疫系统。

第一个免疫检查点抑制剂是基于获得诺贝尔奖的 HHMI （约翰霍普金斯大学医学院）校友、加州大学伯克利分校的 James Allison 教授的研究成果，于 2011 年获得批准。然而，除了有副作用外，这些药物仅对少数患者和癌症类型有效。免疫检查点抑制剂并不是一些科学家所希望的具有压倒性和普遍性的治疗方法。

而 Stephen.J.Elledge 的工作可能有助于解释为什么肿瘤具有更多的遗传技巧来对抗免疫系统，远超人们之前的想象。

他的团队使用 CRISPR 技术改造了数千个肿瘤细胞中的 7500 个基因，其中包括已知与人类癌症有关的基因。研究人员将这些细胞放入两种老鼠体内：一种有免疫系统，另一种没有。研究发现，相比免疫力低下的小鼠，在免疫系统正常的小鼠中，抑癌基因突变更容易发生。

这些基因通常以一种组织特异性的方式发生突变，三分之一或更多的基因会触发阻止免疫系统清除肿瘤的机制，突变可以保护癌细胞免受免疫系统 T 细胞的攻击，为肿瘤的生长创造一个安全的空间。

“这些结果揭示了抑癌基因与免疫系统之间令人着迷且出乎意料的关系，” 约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学、癌症遗传学家 Bert Vogelstein（没有参与这项研究）说。

Elledge 说，他们的研究描绘了癌细胞和免疫系统之间快速而激烈的进行军备竞赛的清晰画面，肿瘤有数百种可能的方法来逃避身体免疫系统的攻击。但他怀疑这些突变基因可能通过相似的途径起作用，他的团队现在正在详细研究这种可能性。

如果事实证明确实如此，找到一种基因突变途径就可以一劳永逸地也同时阻止其它途径。

总的来说，Elledge 希望他的发现为治疗癌症打开新的大门 —— 通过发现和阻止肿瘤的新 “把戏”。“人们现在可以研究很多基因，” 他说。