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【期刊简介】
图片源自杂志官网
杂志主页链接
（网址https://www.journals.elsevier.com/cancer-letters）
【接收范围及审稿周期】
一份国际期刊，考虑基础和转化肿瘤学广泛领域的完整文章和迷你评论。此外，特刊突出了癌症研究的热门领域。广大读者感兴趣的基本领域包括癌症的分子遗传学和细胞生物学、放射生物学、分子病理学、激素和癌症、病毒肿瘤学、转移和化学预防。该杂志强调实验疗法，尤其是针对个性化癌症医学的靶向疗法
非OA期刊，审稿周期一般为1~2个月。版面费发展中国家可免，选择OA和彩图出版版面费$USD-3840；但年刊400+。
【题目及作者信息】
本文是由西安交通大学、陕西省天然药物研究与工程国家重点实验室及陕西中医药研究院等团队发表的文章（cancer letters, if8.679），揭示川楝素激活WWOX通过 JAK2/Stat3 和 Wnt/β-catenin 信号传导抑制肝细胞癌转移。
WWOX activation by toosendanin suppresses hepatocellular carcinoma metastasis through JAK2/Stat3 and Wnt/β-catenin signaling
【摘要】
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third most common cause of cancer-related deaths worldwide. Loss of WW-domain containing oxidoreductase (WWOX) has been proven to be associated with malignant metastasis in patients with HCC. In this study, by using a non-biased CRISPR knockout genetic screen targeting 19,050 human genes, we found that toosendanin (TSN) is a novel druggable WWOX candidate agonist for metastatic HCC patients. We also found that TSN exhibited significant anti-proliferative and anti-metastatic effects on HCC cells in a WWOX-dependent manner. Overexpression and knockdown of WWOX in vitro and in vivo confirmed that the suppression of HCC by TSN involved WWOX. TSN regulated Stat3, DVL2, and GSK3β by transforming their interactions with WWOX as demonstrated by a Co-IP assay. TSN accelerated the degradation of β-catenin by promoting the function of APC, AXIN1, CK1, and GSK3β complex. Nuclear translocation of p-Stat3 Y705 and β-catenin was impeded by the TSN-induced blockade of JAK2/Stat3 and Wnt/β-catenin signaling, accompanied by the inhibition of MMPs and C-MYC.
肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的第三大常见原因。已证明含 WW 结构域的氧化还原酶 (WWOX) 的缺失与 HCC 患者的恶性转移有关。在这项研究中，通过使用针对 19,050 个人类基因的无偏 CRISPR 敲除基因筛选，我们发现川楝素 (TSN) 是一种用于转移性 HCC 患者的新型药物 WWOX 候选激动剂。我们还发现TSN 以 WWOX 依赖性方式对 HCC 细胞表现出显著的抗增殖和抗转移作用。体外和体内 WWOX 的过表达和敲低证实 TSN 对 HCC 的抑制涉及 WWOX。如Co-IP测定所示，TSN 通过转化 Stat3、DVL2 和 GSK3β 与 WWOX 的相互作用来调节它们。TSN通过促进 APC、AXIN1、CK1 和 GSK3β 复合物的功能加速 β-catenin 的降解。p-Stat3 Y705 和 β-catenin 的核转位受到 TSN 诱导的 JAK2/Stat3 和 Wnt/β-catenin 信号阻断，同时抑制MMP和C-MYC。
讲重点##：我们从这个全文亮点大致可以看到设计思路：首先是川楝素对肝癌细胞的抑制作用考察，接着考察WWOX在川楝素抑制肝癌细胞中发挥的作用，其次是明确川楝素对WWOX及其他靶点的调控作用，然后就是揭示川楝素抑制WWOX介导的JAK、stat等相关信号通路，最后再更为深入的探究相关信号通路下游MMPs和C-MYC分子的抑制作用。
【前言】
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝恶性肿瘤。药物治疗已证实可显著抑制肿瘤迁移，延长部分患者术后生存时间;然而，近年来索拉非尼、瑞格拉非尼等化疗药物的频繁耐药和众多副作用已被广泛报道。因此，寻找新的临床有效化合物和新的治疗靶点是治疗HCC的迫切需要。肿瘤抑制基因WWOX的低表达与侵袭性HCC表型相关，被认为是一种潜在的预测预后的生物标志物，同时也是HCC的治疗靶点。因此，识别和开发靶向WWOX的药物具有重要意义。
川楝素(TSN，图1A)是从药用植物川楝素(Melia toosendan Sieb.et Zucc)中纯化出来的三萜。以往的研究表明，TSN具有阻断乙酰胆碱释放、抗肉毒和抗肿瘤等特殊的生物学作用。然而，TSN在HCC中的作用和具体机制尚不清楚。
【结果部分】
1.川楝素对肝癌细胞增殖的影响及CRISPR文库筛选发现WWOX是TSN诱导的肝癌细胞增殖抑制的驱动因子
图1：CRISPR文库筛选发现WWOX是TSN诱导的肝癌细胞增殖抑制的驱动因子。
作者首先用MTT法研究TSN对L-02和不同肝癌细胞增殖的影响。结果显示，TSN在不同细胞系中表现出不同的抗增殖作用，其中对SK-Hep-1和MHCC-97L细胞的抑制作用最强,IC50值约为200nM，对正常的 L-02相对无毒。迁移能力对恶性肝癌的发展至关重要，因此研究了TSN对SK-Hep-1和97L细胞迁移的影响。结果表明，TSN明显抑制两种细胞的迁移。
接着，作者进行了全基因组CRISPR/Cas9敲除文库筛选，以确定与人类HCC中TSN敏感性相关的关键基因。以97L细胞系作为体外模型。对显著降低的基因进行GO分析，发现这些基因在核糖体蛋白复合物生物发生过程中富集（图1E）。由图1F发现：WWO是一个抑癌基因，它在HCC组织中不存在，被预测为HCC患者的潜在药物靶点。7天后，对照组中具有特异性WWOX敲除的97L细胞数量显著增加，而TSN治疗组的数量急剧下降，这表明WWOX是TSN治疗后肝癌细胞增殖抑制的关键基因(图1G)。
2.川楝素与WWOX蛋白的相互作用能力考察
随后作者分析了WWOX蛋白在12对HCC和匹配的相邻正常组织和几个HCC细胞系中的表达水平。发现WWOX在肿瘤组织中表达明显下调，而正常肝L-02细胞的WWOX水平高于大多数HCC细胞株（图2 A-D）。分子对接显示WWOX蛋白与TSN具有很强的结合能力，可与小分子形成6个氢键（图2 E、F）。也验证了WWOX和TSN具有较强的结合能力(图2G)。western blotting和RT-qPCR检测TSN处理后WWOX蛋白和mRNA的表达，发现TSN对WWOX蛋白水平的上调作用在暴露24 h后最为显著(图2H)。同时，WWOX mRNA和蛋白在TSN处理的SK-Hep-1和97L细胞中呈剂量依赖性表达增加，而在相同浓度的L-02细胞中保持不变。
图2：TSN表现出与WWOX蛋白的相互作用能力。
3.川楝素对WWOX及其他靶点的调控作用
3.1确认川楝素的抑制作用是否依赖于WWOX
图3：根据WWOX水平，TSN在体内和体外均可抑制HCC增殖。
图4：根据WWOX水平，TSN在体内和体外均可抑制HCC转移。
3.2川楝素对WWOX及其他靶点的负调控作用
WWOX的重要靶基因包括Stat3、DVL2和GSK3β，然后作者进一步探究了TSN在其中的作用。在7721和Huh-7细胞中抑制WWOX的表达导致Stat3、DVL2和GSK3β的过度激活(图5A, D, E);然而，TSN处理明显降低了DVL2蛋白表达，并阻碍了酪氨酸705 (Y705)位点的Stat3磷酸化;此外，它还增加了WWOX的表达和GSK3β的磷酸化。体内免疫组化染色结果显示了相同的转化(图5B, F)。在TSN处理组中，WWOX与Stat3和DVL2的相互作用增强，而与GSK3β的相互作用减弱(图5C, G-J)。因此，TSN通过改变关键分子的相互作用，实现了不同的调控。
图5：TSN参与了WWOX及其靶基因的负调控。
4.川楝素可抑制WWOX介导的JAK2/Stat3和Wnt/β-catenin相关信号通路及下游信号
图6：TSN抑制JAK2/Stat3通路。
图7：TSN调控典型的Wnt/β-catenin信号通路。
总的来说，作者发现天然药物TSN作为一种新型的WWOX激活剂，具有强大的抗肝癌作用。TSN通过激活WWOX调控其效应分子Stat3、DVL2和GSK3β，抑制了WWOX缺陷肝癌细胞的增殖和迁移，抑制了97L和WWOX-/7721裸鼠的肿瘤生长，阻碍了97L尾静脉转移模型的肺转移。随后，TSN抑制了SOCS3/JAK2/Stat3和Wnt/β-catenin信号通路，阻断了下游MMPs和C-MYC分子，抑制了肝癌细胞的生长和迁移。综上所述，TSN在WOXX靶向药物治疗肝癌转移方面具有巨大的潜力。
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