汪文博士：“驯鹿”为骑，前沿技术为橇，载着创新疗法向治愈患者前进！

▎药明康德内容团队报道

驯鹿，一种生活在严寒地带的动物，看似温顺，却拥有顽强的生命力。每年，驯鹿群都会穿越树林、山脉，跨过河流，躲避狼和熊等猎食者的攻击，往返于北极之间，是陆地上迁徙距离最长的动物之一。尽管路途遥远且艰险无比，它们终能克服艰难险阻，到达目的地。

驯鹿精神正是“驯鹿医疗”公司名的灵感来源。“癌症等许多患者的治愈之路依然任重而道远，驯鹿医疗希望拥有像驯鹿一样顽强的毅力和生命力，不畏艰难，让CAR-T等创新疗法成为患者治愈的希望。驯鹿是动物界生命的奇迹，我们也希望通过创新疗法给患者创造生命的奇迹。”汪文博士表示。

成立于2017年的驯鹿医疗是一家专注于研发细胞疗法、抗体药物的生物医药企业。仅仅四年时间，该公司已取得了一系列阶段性的研究进展。尤其是2021年以来，驯鹿医疗多款在研CAR-T产品接连迎来新突破。值此之际，药明康德内容团队采访了驯鹿医疗首席执行官（CEO）汪文博士，他将为我们分享驯鹿医疗独特的开发策略、差异化优势，以及公司的发展规划。

图片来源： 驯鹿医疗提供，药明康德内容团队制作

缘于“BCMA”

汪文博士与细胞治疗研究的结缘始于十五年前。2006年，从事了五年矫形外科医生的汪文博士决定去德国深造，攻读医学博士。也正是在那里，他接触到了当时前沿的细胞治疗领域，并选择了间充质干细胞作为研究方向。汪文博士也被细胞治疗的巨大潜力所吸引，“当时我就认为细胞治疗有望成为革新癌症、再生医学等疾病治疗手段的下一代创新疗法”。于是，在德国毕业后，汪文博士又选择去英国攻读生物学博士，并去美国进行了博士后研究，继续从事破骨细胞、成骨细胞等细胞治疗领域的学习和研究。这些经历为他之后的职业选择奠定了坚实基础。

2013年，在细胞治疗领域积累了丰富研究经验的汪文博士毅然决定回国，加入到生物医药企业担任研究人员，亲自参与CAR-T等细胞治疗产品的开发。在加入驯鹿医疗前，汪文博士曾在多家公司担任医学总监、临床开发负责人等职位。期间，他曾参与申报了中国第一个靶向CD19的CAR-T产品的临床试验。

2020年3月，汪文博士正式加入驯鹿医疗担任首席医学官。2021年4月起，汪文博士正式担任驯鹿医疗CEO。“选择驯鹿医疗是因为驯鹿的差异化优势，在靶点的选择上，驯鹿医疗的首个CAR-T产品靶点为BCMA，当时全球还没有针对该靶点的CAR-T产品获批。我之前主要从事靶向CD19的CAR-T产品开发，也想做一些新的尝试。”汪文博士表示，“另一方面，我也被团队不畏艰难、努力拼搏的‘驯鹿’精神打动，这种精神是一个初创企业所不可或缺的。”

加入驯鹿医疗后，汪文博士迅速组建临床团队，负责公司核心候选药物靶向BCMA的CAR-T产品CT103A的临床开发。BCMA是治疗多发性骨髓瘤患者的有效靶点。当前，复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗仍然存在极大挑战。虽然高剂量靶向BCMA的CAR-T产品治疗可使他们获得更好的缓解，但不良事件也更严重。此外，一旦病情再次恶化，CAR-T细胞的再回输也是无效的。

据汪文博士介绍，CT103A的开发旨在解决这一难题，“CT103A以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，它的CAR区包含全人源scFv、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活结构域。 体内外研究显示，该产品具有疗效显著、起效迅速、持续时间久、免疫原性非常低，且安全性好等优点”。

CT103A的治疗优势也在临床试验中得到了验证。其临床试验数据已多次亮相美国血液学协会年会（ASH）、美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲血液学协会年会（EHA）等国际权威会议。2021年2月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也将其纳入突破性治疗品种，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。2021年5月，CT103A的1期临床研究结果在权威杂志Blood发表，并获得同期专家述评。

截图来源：Blood官网

根据Blood上发表的一项在中国开展的1期临床数据，CT103A治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者具有良好的疗效和安全性。尤其是对于既往接受过非人源BCMA靶向CAR-T治疗后复发或者疾病进展的受试者，CT103A也显示出了良好的疗效。其中，18例受试者的客观缓解率（ORR）达到了100%。正如Blood述评文章中所说，“该临床结果正是我们在CAR-T治疗领域所期待实现的。”

值得一提的是，驯鹿医疗早前已与信达生物达成合作，共同开发和商业化CT103A。对此，汪文博士表示：“信达生物拥有丰富的抗体药物研发经验，以及强大的商业化能力。和优秀的合作伙伴合作，可以通过优势互补，加速CT103A的研发和商业化进程。”

CT103A的另一潜力是治疗自身免疫性疾病。“驯鹿医疗是国内最先开展CAR-T在自身免疫性疾病领域研究的公司之一。”目前，CT103A针对视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的IIT（研究者发起的临床试验）研究正在进行中，并显示了初步的疗效。

“双轮驱动”，差异化研发

成立四年来，驯鹿医疗已形成了细胞治疗药物和抗体药物协同开发的双轮驱动发展态势。目前，该公司已建立起一条包括10款处于不同研发阶段的在研产品管线，并有多款已迈入或即将迈入临床研究。而驯鹿医疗的研究领域和独特优势也得到了高瓴资本等知名投资机构的支持。汪文博士认为，驯鹿医疗差异化的研发策略是获得资本认可的主要原因之一。

在细胞治疗产品的开发领域，除了CT103A，驯鹿医疗还前瞻性地开发了全人源双靶点CAR-T、全人源双表位靶向CD5的CAR-T等产品，并取得了初步研究进展。

目前，全球范围内获批的CAR-T均为单靶点产品，很多患者治疗后会出现复发的现象，而开发双靶点的CAR-T产品有望解决这一难题。据汪文博士介绍，目前双靶点CAR-T产品主要有四种设计方式：两个单靶点CAR-T的序贯治疗（co-administration）、共转导型CAR（co-transduction CAR）、并联型CAR（bicistronic CAR）、串联型CAR（tandem CAR）。

驯鹿医疗开发的CT120是一款靶向CD19和CD22的全人源双靶点CAR-T产品，它采用的是串联设计中的环状（loop）结构。 “这种设计能减少现有CAR-T产品中因靶抗原丢失导致的肿瘤细胞逃逸现象，有望在临床上降低肿瘤的复发风险。 同时，该产品采用的全人源抗体序列可以提高CAR-T细胞的体内存续能力，”汪文博士表示。 2021年7月，CDE已批准CT120开展两项临床试验，分别针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B- NHL）和复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。 据悉，这是全球首个进入临床阶段的全人源双靶点CAR-T候选产品。

驯鹿医疗的差异化研发还体现在另一款具有“first-in-class”潜力的靶向CD5的全人源双表位CAR-T产品CT125。当下，CAR-T产品在T细胞恶性肿瘤领域的应用还非常有限。CT125的一大潜力就是有望治疗复发/难治的T细胞恶性肿瘤。

据汪文博士介绍，“选择CD5是因为该靶点在大约90%的T细胞恶性肿瘤中高度表达，而在人体正常细胞中的表达仅限于胸腺细胞、T细胞和B1细胞。此外，在一些B细胞恶性肿瘤中，CD5也有表达。因此，CD5可以作为T细胞肿瘤和部分B细胞肿瘤的治疗靶点。驯鹿医疗是全球范围内少数开发CD5靶向疗法的公司之一。 ” CT125的独特性和治疗潜力也得到了业界的关注和认可。 近期，《细胞》（ Cell ）子刊 Molecular Therapy 已发表了CT125的临床前研究结果。

截图来源：参考资料[2]

“CT103A、CT120、CT125三款创新产品的临床开发具有标志性意义，它意味着驯鹿医疗的细胞免疫治疗产品管线做到了在浆细胞、B细胞和T细胞恶性肿瘤领域的全覆盖，这在中国细胞治疗医药企业中并不多见。2021年下半年，我们还将在中国递交两项新型细胞治疗产品的临床试验申请，”汪文博士说道。

驯鹿医疗的另一研究方向为抗体类药物。目前，驯鹿医疗已建立了具有独特优势的抗体开发平台，该平台的核心是具有自主知识产权的“全人源噬菌体抗体发现平台”。据汪文博士介绍，这一平台可通过全合成抗体库技术对抗体成药性进行优化，同时还针对多靶向抗体或细胞治疗药物开发了独特的“全人源单域抗体库”。驯鹿医疗正在基于这些技术开发创新型抗体类药物。

谈及未来的开发规划，汪文博士表示，公司将在双轮驱动的研发策略下，稳步有序地推动候选新药的研发和商业化。2021年下半年，驯鹿医疗将启动CT120针对B细胞肿瘤适应症的注册临床，同时提交CT125治疗T细胞淋巴瘤的临床试验申请。对于核心产品CT103A，公司预期将在未来1-2年提交其治疗复发/难治多发性骨髓瘤的上市申请，并推动它在多发性骨髓前线治疗、以及自身免疫性疾病领域的临床研究。

此外，从2022年开始，驯鹿医疗的抗体药物管线也将陆续有产品进入临床阶段。目前，该公司自主研发的全人源靶向CD19的单克隆抗体（RD129）正在开展针对视神经脊髓炎谱系疾病的早期研究。

图片来源：123RF

让创新疗法成为治愈患者的支柱疗法

CAR-T产品的到来是血液瘤治疗领域的一个里程碑。首位被CAR-T产品治愈的白血病女孩Emily已经无癌生存了近9年，这几乎是医学上的治愈奇迹。“CAR-T产品给患者带来了治愈的希望，这在人类抗击癌症的历史上是个革命性的进步。”汪文博士说道。

在汪文博士看来，未来CART细胞治疗行业将有以下几个发展趋势：“第一，CAR-T产品将成为血液肿瘤的基石疗法；第二，对于患者的复发耐药性问题，双靶点或多靶点CAR-T将是解决抗原逃逸的方案之一；第三，在解决CAR-T生产周期长方面，药物体内递送系统将是未来极具前景的发展方向；第四，经过多年发展和积累，CAR-T细胞治疗产品的创新将从有序向‘百花齐放’拓展。”

作为一家专注于CAR-T等细胞治疗产品开发的公司，驯鹿医疗的愿景是为患者带来治愈的希望。截止2021年7月25日，已经有超过100例晚期癌症患者在临床试验中接受了驯鹿医疗开发的CAR-T产品治疗，许多患者的命运已因CAR-T而改变。在采访中，汪文博士提到了一位男性复发/难治性多发性骨髓瘤患者，他于2018年6月参加了靶向BCMA的CAR-T产品CT103A的临床试验，至今已无癌生存近三年（35个月），回归到了正常生活。

“我们信于‘治愈’，立于‘创新’，坚定执行‘双轮驱动、稳中有变、做优做强’的开发策略。相信未来，我们的CAR-T产品一定可以挽救更多患者的生命。”汪文博士说。

在童话故事里，驯鹿会在平安夜拉着雪橇，载着圣诞老人，将礼物送给每个怀揣希望的孩子，帮他们实现美好愿望。在真实世界中，驯鹿医疗也希望通过开发优质的创新疗法，为患者带来治愈的奇迹。

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参考资料：

[1] Di Wang,Jue Wang, et al.（2021）. A phase 1 study of a novel fully human BCMA-targeting CAR (CT103A) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. https://doi.org/10.1182/blood.2020008936

[2] Zhenyu Dai，Wei Mu, et al.（2021）. The rational development of CD5-targeting biepitopic CARs with fully human heavy-chain-only antigen recognition domains. Molecular Therapy ,DOI: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.07.00110.1039/D0CS00556H
[3] 驯鹿医疗官方网站. From http://cn.iasobio.com/news.php

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