“醉”译献 | 瑞马唑仑：一种新型镇静/麻醉药物的非临床和临床概述

　　嘉兴市第二医院麻醉科 译审

　　介绍

　　静脉注射苯二氮卓类

　　20世纪50年代合成了第一种具有“镇静”特性的苯二氮卓类，即氯二氮卓。后续产生了大量的衍生物，包括许多已经作为药物使用的化合物。苯二氮卓类药物结合至γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体α和γ亚基界面的细胞外部位，主要调解大脑抑制性神经递质GABA的活性。大多数苯二氮卓类诱导这种配体门控氯离子通道的正变构调节，通常导致神经元超极化和活性抑制。在该部位起作用的化合物已被广泛用于抗惊厥药物和镇静药物，并诱导肌肉松弛、遗忘、睡眠和抗惊厥作用。

　　大多数苯二氮卓类药物水溶性较差，这意味着静脉注射制剂存在困难。然而，已经研发了几种苯二氮卓类药物的静脉制剂，包括地西泮和劳拉西泮用于程序性镇静和麻醉；然而，它们的作用持续时间很长，可在注射部位引起注射痛和血栓形成。静脉注射苯二氮卓类药物领域的一个重大发展是1982年咪唑安定作为一种水溶性苯二氮卓类药物被引入，作用时间较短。咪唑安定广泛用于诊断和介入治疗以及包括ICU在内的长期镇静。然而，咪达唑仑存在一些缺点。最重要的是，恢复相对较慢并且由于细胞色素P450 3A4的代谢和活性代谢物的产生而延长。对细胞色素P450 3A4的依赖意味着药物与药物之间的相互作用可能存在问题，因为很多药物抑制此种酶。

　　丙泊酚

　　丙泊酚由ICI（现为阿斯利康一部分）发现并于1986年被批准用于麻醉诱导和维持。丙泊酚的确切作用机制尚不完全清楚，但它被认为通过积极调解GABAA受体来调节其大部分作用。这与苯二氮卓类药物作用的受体相同，但丙泊酚被认为作用于不同的部位，即β3亚基。丙泊酚不溶于水，因为被配制成脂肪乳剂。丙泊酚是全球使用最为广泛的静脉麻醉药物，其革新了麻醉实践，显著改善了患者治疗。丙泊酚起效和失效都非常迅速。迅速失效是由于重新分布至脂质区而不是快速代谢。

　　丙泊酚的使用通常仅限于麻醉医师，因为其可能诱发与低血压、心动过缓、呼吸抑制和潜在呼吸暂停相关的深度镇静效果。与丙泊酚相关的其他不良事件包括可能会很严重的注射痛。局部麻醉药利多卡因通常是联合或预先使用以缓解此种疼痛。丙泊酚注射痛被认为是通过与感觉神经元上的瞬时受体电位受体TRPA1和TRPV1的非靶向互相作用介导的。长时间大剂量丙泊酚输注也与一种罕见但可能致命的综合征相关，称为丙泊酚输注综合征（PRIS）。

　　酯基短效药物

　　短效药物提供了可预测控制其效果的优势。酯基药物迅速分解为非活性酸代谢物，广泛用于麻醉以提高可控的镇静/麻醉、神经肌肉阻滞、镇痛和心率控制。这些药物包括短效阿片类药物瑞芬太尼、神经肌肉阻滞剂米库氯铵、β1受体阻滞剂艾司洛尔和兰地洛尔。最近报道了更多基于酯基的短效麻醉药物的进一步发现，包括本综述的主题，瑞马唑仑、丙胺衍生物AZD-3043和环丙基甲氧羰基甲酰胺（AB700）。后两种化合物似乎没有超过早期临床试验的进展。

　　短效苯二氮卓类研究项目

　　20世纪90年代末，Glaxo Wellcome团队发现了瑞芬太尼，开始了另一个以苯二氮卓类药物为重点的短效药物项目。该项目旨在确定持续时间较短且可预测的新型镇静剂。GW 502056被确定为本项目的潜在先导化合物：镇静起效快、作用持续时间短、活性与酸代谢物的广泛分离以及水溶性。关于其他潜在化合物的一些有限数据已经公布。例如CN S7256，对人类GABAA受体苯二氮卓类位点（Ki 6nM）具有高度亲和力，羧酸代谢物的活性比母体酯低400倍以上。在咪达唑仑（25-30 mg/kg静脉注射）经常会观察到啮齿动物的翻正反射丧失的恢复情况。在微型猪中，CNS 7359（0.05-1 mg/kg静脉注射）诱导镇静，起效快，失效时间比咪达唑仑短。但由于水溶性较低而未进一步研究。

　　Glaxo Wellcome在优化阶段停止了短效苯二氮卓类计划，该项目被搁置了2-3年。2006年，在ASA会议上首次公开了关于瑞马唑仑（当时是CNS 7056）的药理学和药代动力学的信息。一系列的平台演示和三张海报，完整论文一年后发表在《Anesthesiology》。CeNeS继续使用苯磺酸盐开发瑞马唑仑，直至2008年被德国PAION AG公司收购。2008年向FDA提供了一份新药研究申请，第一阶段的健康志愿者研究在当年后期完成。2010年批准了咪唑安定的国际非专有名称（INN）。

　　使用稍有不同的（甲苯磺酸）盐形式的瑞马唑仑，中国江苏恒瑞制药有限公司随后启动了第二个开发项目。使用不同的盐可能是为了规避现有化合物盐和多晶型专利保护。

　　苯磺酸瑞马唑仑最近在日本和韩国被批准用作全身麻醉，中国、美国和欧洲的程序性镇静。比利时也批准在ICU中同情性使用。甲苯磺酸盐在中国已被批准用于程序镇静。

　　瑞马唑仑

　　瑞马唑仑的替代名称包括GW 502056、CNS 7056、CNS 7056BS、ONO-2745和HE 7056。已开发出两种盐型：苯磺酸和甲苯磺酸。

　　苯磺酸瑞马唑仑是一种冻干产品用于重组，但具有备用的水溶性，这意味着需要使用相对较大的给药体积以达到麻醉所需的剂量。

　　药理学

　　瑞马唑仑显示出GABAA受体苯二氮卓位点的高亲和力（Ki～30 nM），在非靶受体、离子通道或酶位点没有显著活性。瑞马唑仑弱抑制HERG尾电流，估计EC25和EC50值分别为62和207μM。该化合物显示对苯二氮卓类（α1、α2、α3、α5）有反应的GABAA受体的四种主要压型呈阳性调节，在这方面与“经典”苯二氮卓类药物如咪达唑仑非常相似。在这些电生理学研究中，瑞马唑仑在GABAA受体α1亚型（EC50=0.36μM）表现出稍高的效力。α1亚型与苯二氮卓类药物的镇静、顺行性遗忘和抗惊厥作用相关。

　　瑞马唑仑的羧酸代谢产物CNS 7054在GABAA受体的本二氮卓位点亲和力下降300-400倍。CNS 7054在非靶点也没有表现出明显的活性，高达100μM的浓度没有抑制hERG尾电流。

　　啮齿类动物体内研究表明，瑞马唑仑可诱导剂量相关的深度镇静，并且起效快，失效快。这种失效时间比咪唑安定更快。苯二氮卓类受体拮抗剂氟马西尼预处理抑制了瑞马唑仑的镇静作用。这一发现支持了其镇静作用是由激动GABAA受体的苯二氮卓类位点引起的这一观点。大鼠大脑黑质网状部神经元的放电也受到抑制，停药后恢复非常迅速。大脑此区域接受纹状体-黑质传入的GABA能神经支配。观察到的对放电的抑制进一步支持了GABAA受体的作用。

　　Upton及其同事对瑞马唑仑的药效学和药代动力学进行了广泛的分析。药代动力学分析显示，瑞马唑仑（通过脑电图测量）具有明显的剂量相关镇静作用。在短时间内没有明显的心血管或呼吸抑制。在一项比较研究中，瑞马唑仑产生的镇静起效时间和抵消比率比咪唑安定和丙泊酚更快。三种药物对心血管和呼吸系统的影响与镇静深度成正比。

　　自上述早期工作以来的十年里，只有相对少量的瑞马唑仑药理学研究发表在同行评审期刊上。Liu及其同事描述了瑞马唑仑和一些密切相关的衍生物在大鼠和兔子中的镇静作用。Bevans及其同事的报告指出，瑞马唑仑可以通过吸入途径诱导小鼠镇静，并且当这两种药物通过该途径大鼠给药时，瑞马唑仑增强了瑞芬太尼的作用。Io等人在猪的28天给药周期内观察到了瑞马唑仑的耐受性。然而，观察到的耐受性（通过增加剂量以保持相同镇静效果的要求进行评估）低于咪达唑仑观察到的耐受性。还提供了关于急性推注剂量和短时间输注瑞马唑仑对猪的镇静作用的信息，揭示了快速起效和失效的特征。Kops等描述了瑞马唑仑对食蟹猴的剂量相关镇静作用，并且起效迅速。他们还报告了瑞马唑仑和瑞芬太尼的作用之间存在很强的协同作用。Watanabe等人检查了瑞马唑仑对兰尼碱1受体的作用以及对挥发性麻醉药物的恶性高热相关的变异。未观察到与兰尼碱1受体相关的影响，作者得出结论，瑞马唑仑不太可能诱发恶性高热。

　　与瑞马唑仑的镇静作用不同，据报道，瑞马唑仑的衍生物通过下调NF-κB通路诱导神经胶质瘤细胞凋亡。所涉及的机制尚不清楚。目前还不清楚瑞马唑仑本身是否具有这些作用；尽管本出版物的标题暗示了这一点，但似乎没有提供与瑞马唑仑本身有关的数据。最近，也有报道称瑞马唑仑通过调解缓激肽B1受体和自噬来减轻神经性疼痛。检查氟马西尼的抑制作用和其它苯二氮卓类药物（如咪达唑仑）作用的研究将有助于确定这种作用是通过GABAA受体上的苯二氮卓类位点介导的，还是通过瑞马唑仑或其代谢物的一些其他作用介导的。

　　虽然关于瑞马唑仑的非临床表征的已发表文章很少，但已知进行了许多支持监管备案的研究。其中一些数据是公开的。例如在FDA网站和日本药品和医疗器械机构（PMDA）网站上可以获得关于苯磺酸瑞马唑仑的非常广泛的药理学、安全药理学、药效学、药物相互作用和毒理学研究的摘要，尽管是以部分编辑的形式。

　　代谢

　　酯酶代谢将瑞马唑仑分解为其羧酸代谢物CNS 7054和甲醇。早期研究表明，瑞马唑仑被人、大鼠、小鼠和小型猪的肝脏匀浆非常迅速的代谢为酸性代谢物CNS 7054。在肝脏以外的组织中也观察到快速代谢，包括小型猪和大鼠肾以及大鼠肺。CNS 7056X在人、猪和狗的血浆中稳定至少60分钟。瑞马唑仑主要通过组织酯酶分解使其与许多其他短效酯类药物不同，在这些药物中，血液酯酶通常起主要作用（例如瑞芬太尼和艾司洛尔）。

　　据报道，负责瑞马唑仑代谢的主要酯酶是CES1。然而，迄今为止似乎还没有公布数据来支持这一点。羧酸酯酶1（CES1）负责许多药物的代谢，包括哌甲酯、氯吡格雷以及血管紧张素转化酶抑制剂前药向活性药物的转化。其在肝脏、胆囊和肺中高度表达。基因型-组织表达（GTEX）基因表达数据库显示肝脏是表达最高的器官，每百万（TPM）的CES1转录中位数为403。肺是人体中表现第二高的组织，TPM为180。其他超过50TPM的组织包括结肠、大动脉和脂肪组织。CES1在全血中的转录表达相对较低（12 TPM）。总体而言，虽然CES1的蛋白质和mRNA转录本在肝脏中的表达最高，但在其他组织（包括肺）中的高表达表明瑞马唑仑（至CNS 7054）的肝外酯酶代谢可能是显著的。

　　已经观察到CES1活性的显著变化，并且已经确定了几个与酶活性受损相关的CES1遗传变异。携带这些变体的个体可能面临瑞马唑仑和其他由该酶代谢的药物延长作用的风险。偶尔观察到瑞马唑仑的延长作用，有必要进行进一步的评估CES1中的遗传变异与瑞马唑仑药代动力学之间的相关性，以及与其他已知被这种酶代谢的药物之间相互作用的研究。酒精是CES1的已知抑制剂，据报道，酒精会以剂量依赖性方式将瑞马唑仑的峰浓度（Cmax）增加1.2-2.1倍。

　　在对中国受试者进行的I期研究中的额外分析中评估了维生素D受体、细胞色素P450 3A4以及细胞色素P450氧化还原酶中的遗传单核核苷酸多态性对药代动力学的影响进行了瑞马唑仑和CNS 7054的研究。发现维生素D受体中的rs4516034和rs1544410变体分别对CNS 7054和瑞马唑仑的药代动力学存在轻微影响。作者指出，这是一项小型研究，仍需进一步的数据。

　　Zhou等人评估了人体静脉内给药后瑞马唑仑（甲苯磺酸盐）在血浆和尿液中的代谢药谱。给药2h后血浆质谱分析相对百分比面积瑞马唑仑为0.27%，CNS 7054位98.63%。剩余的约1%由CNS 7054的两种氧化产物和两种葡萄糖醛酸化产物组成。Sheng等人的报告指出急性剂量的瑞马唑仑后尿液中几乎没有回收到母体化合物（0-24h），但尿液中回收的CNS 7054的百分比在70至90之间。这些数据支持了假设瑞马唑仑代谢的主要途径是通过酯酶，CYP酶不发挥重要作用。

　　药代动力学

　　在猪模型中的早期研究表明，瑞马唑仑（1.5 mg/kg/h静脉注射15 min）具有较短的半衰期（18 min）、分布容积小（Vss 440 ml/kg）和非常快速的清除（35 ml/min/kg）。Richard Upton的小组在2010年提供了绵羊剂量范围（i.v.）药代动力学/药效学研究的详细药代动力学数据。观察到高清除率、小分布体积和快速起效的镇静作用，并且在很宽的剂量范围内具有可预测的效果。CNS 7056的动脉采用动力学是线性的，并由三室模型描述（体积：1.9、3.9和79 L），间隙为4.2 L/min，隔室之间的间隙为2.85和1.44 L/min。计算出瑞马唑仑的平均停留时间为8.1分钟。t1/2,ke0（效应室中的浓度达到血浆中浓度的50%所需时间）为1.78分钟。

　　瑞马唑仑（i.v.）的首次人体研究包括对动脉血和静脉血的详细药代动力学分析。瑞马唑仑的药代动力学与剂量呈线性关系，其全身清除率为70.3 L/h，约为咪达唑仑的3倍。稳态分布容积为88.1 L，终末半衰期为0.75 h。平均停留时间为0.51 h。苯磺酸瑞马唑仑和甲苯磺酸瑞马唑仑在日本和中国受试者中的I期单次递增剂量试验报告了与初始I期研究相似的曲线，具有线性药代动力学、高清除率和较短半衰期。志愿者研究报告了通过连续输注苯磺酸瑞马唑仑的药代动力学分析。两项研究的药代动力学特征相似，与单剂量研究的结果一致。

　　鼻内给药粉剂（10-40 mg）后，瑞马唑仑的生物利用度约为50%。同一作者报道了随着溶液制剂剂量增加降低了生物利用度（47%至26%），但是这被解释为可能是由于使用较大体积时吞咽了过多的液体。鼻内给药（10-40 mg，粉剂或溶液）后计算的瑞马唑仑消除半衰期为0.7-1.2 h，而静脉给药后为0.49 h。口服给药时，瑞马唑仑的生物利用度非常低（1.1-2.2%）。然而，可以计算消除半衰期，范围为0.33-0.69 h（60-480 mg），而静脉内给药后为0.44 h（1.25-2.58 mg）。

　　酸性代谢物CNS 7054的药代动力学分析通常与瑞马唑仑同时进行。与瑞马唑仑相比，分布体积小，平均停留时间更长，清除速度更慢，这在人体和大型动物中多有报道。例如，Antoniket等人报告表观清除率为4.22 L/h，分布容积为17.5 L，半衰期为2.89 h，平均停留时间为3.6-5.1 h。据报道，CNS 7054的药代动力学最适合绵羊和人体（解释为代谢物形成的转运隔室）。

　　药代动力学/药效学建模

　　基于生理的再循环模型拟合了初始临床试验中瑞马唑仑的药代动力学。从那时起即在分析中采用了三室模型。药效生物学标志物评估侧重于EEG测量，例如双频谱指数（BIS）评分和改良警觉/镇静评分（MOAA/S）量表的评分。改用三室药代动力学模型的一些原因是合乎逻辑的，例如，降低复杂性并促进靶向控制输注技术等给药技术。驳回Wiltshire模型的其他原因似乎不太合乎逻辑，例如声称它“不可信”，因为它假设非代谢。这是基于从一项小型研究中选择的肝/肺CES1 mRNA的比率。Zhou等人没有提供任何经验数据，并且存在来自蛋白质和转录本表达的大型数据集的矛盾数据，表明CES1基因/蛋白质在肺和其他组织中的表达水平很高。

　　PK/PD建模支持观察快速起效和抵消效应。t1/2,Ke0参数效应室中的浓度达到血浆中浓度的50%或起因和起效之间的延迟所需的时间。瑞马唑仑计算的t1/2,Ke0值通常在1-5分钟的范围内报告。在对甲苯磺酸瑞马唑仑的研究中，BIS监测和MOAA/S的较长t1/2,Ke0值（=Ln(2)/Ke0）分别为8.1和13.9分钟。与其他分析不同的原因尚不清楚。

　　麻醉环境中的一个理想特征是药物消除半衰期不随给药持续时间显著变化。静脉输注即时半衰期是这种行为的度量。对于瑞马唑仑，静脉输注即时半衰期似乎对输注持续时间基本上不敏感，在持续输注6-11分钟后约2 h后达到最大值。与其他催眠药物和阿片类药物相比，对瑞马唑仑输注持续时间计算静脉输注即时半衰期的预测不敏感。

　　Schüttler等人将MOAA/S评分的计算效应部位EC50值从4（轻度镇静：嗜睡状态，但对正常语调喊出名字有反应）到0（无意识：对斜方肌刺激无反应）在337-1579 ng/ml。瑞马唑仑92%结合血浆。来自脑组织匀浆结合的数据似乎尚未公布，因此无法对结合/游离化合物进行更正。然而，未对结合药物进行校正的效应位点浓度相当于月0.77-3.6 μM的瑞马唑仑浓度，与在体外电生理学研究产生的重组人α1GABAA受体亚型上观察到的EC50为0.36 μM，而放射性配体结合测定的Ki为0.03 μM。

　　在III期程度镇静和麻醉研究的上市产品中建立复合镇痛药物的给药方案建模已经进行。程序镇静支持未校正体重的给药方式。虽然观察到瑞马唑仑效用的一些差异与年龄、种族、性别、肥胖状态、体重和ASA等级相关，但协变量分析表明，大多数患者不需要进行明显的剂量调整。

　　临床数据

　　已经进行并发表了多项瑞马唑仑的临床试验。它们可以大致分为探讨瑞马唑仑在人类志愿者、接受程序镇静的患者以及接受全身麻醉患者的影响。由于瑞马唑仑已经上市，其临床使用的病例报告也开始发表。还有几项瑞马唑仑试验在临床试验数据库中注册，值得注意的是研究其在重症监护中的镇静作用。但是，这些结果尚未公布。

　　志愿者

　　2012年发表的两篇论文报告了瑞马唑仑首次临床试验的数据，一篇描述了安全性、药代动力学和药效学，另一篇描述了群体药代动力学和药效学建模分析。该研究评估了九种单次递增剂量的苯磺酸瑞马唑仑（0.01-0.3 mg/kg），包括安慰剂和咪达唑仑对照组。根据临床前动物数据和建模选择剂量。使用BIS或MOAA/S评分进行评估，在瑞马唑仑组观察到具有快速起效和失效的剂量相关镇静效果。来自大型动物的药效学特征很好的转化至人体中，诱导镇静作用的最低剂量为0.075 mg/kg，正如模型预测的那样。该药物耐受性良好，无需补充氧气或通气需求。瑞马唑仑治疗组的恢复时间比咪达唑仑治疗组更短。在日本和中国人群中进行了非常相似的苯磺酸瑞马唑仑和甲苯磺酸瑞马唑仑的单剂量递增研究，在耐受性和剂量相关镇静方面具有非常相似的结果，起效和失效迅速。在日本受试者的研究包括一个老年群体（＞65岁），未报告与年龄特征相关的变化。

　　已在四项志愿者研究中评估了瑞马唑仑的输注方案，其中三项使用苯磺酸盐和一项甲苯磺酸盐。在一项研究中以1 mg/kg/h持续使用60 min。其他三项采用较高的初始剂量（0.2 mg/kg/min[1 min]、0.4 mg/kg[推注]、5 mg/min[5 min]）诱导镇静，然后以较低剂量（1-2 mg/kg/h[2 h]、1.5 mg/kg/h[2 h]、和3 mg/min[15 min]降至1 mg/min[15 min]）。通过BIS或EEG以及MOAA/S镇静评分进行监测评估。这些研究均显示了一致结论，即快速起效、持续输注维持、输注停止后迅速恢复。

　　Worthington等在一项人体研究中首次报道了氟马西尼对瑞马唑仑诱导的镇静作用的逆转，该观察结果已在多项研究中得到证实。

　　已经进行了进一步的志愿者研究以评估瑞马唑仑的心脏电生理学效应、其他给药途径的生物利用度及其潜在的滥用危害。后两点在不良反应以及替代适应症和给药途径中讨论。心脏电生理学研究的作者得出结论，瑞马唑仑不会延长心脏复极化，尽管他们观察到在推注给药后可能会由于心律增快而导致QTc间期延长。

　　瑞马唑仑的药效学作用可以很容易的在志愿者中检测出来，但无法获得将这些作用于GABAA苯二氮卓类受体的靶标参与相关联的数据。测量与GABAA受体的苯二氮卓位点的正电子发射断层扫描技术已经建立，例如，使用氟马西尼的[11C]或[18F]衍生物。使用这种技术进行研究以评估瑞马唑仑与苯二氮卓受体的结合会很有趣。此类数据的可用性可能会更好的为瑞马唑仑的镇静作用建模。

　　程序镇静

　　对患者进行镇静以减轻疼痛、减少焦虑和提供遗忘有助于不适的诊断程序，如内镜检查和介入程序。已经进行了多项将瑞马唑仑用作程序镇静的临床试验。大部分用于结肠镜检查、上消化道内镜检查和支气管镜检查，并且有一份关于宫腔镜检查试验的报告。

　　在结肠镜检查中使用的第一份报告是在志愿者中探究苯磺酸瑞马唑仑的Ib期剂量范围研究。在设计中采用多种初始剂量（0.4-0.1 mg/kg）和补充剂量来维持镇静30 min。受试者还接受了单剂量的芬太尼。超过70%的受试者实现了成功的镇静（通过三次重复测量中达到≤4的MOAA/S评分，完成检查，无需补充镇静药物以及无需辅助通气来判断）。观察到了镇静的快速起效和失效。

　　三项苯磺酸瑞马唑仑的II期研究已发表。第一项是接受上消化道内镜检查的100例患者，第二项是接受结肠镜检查的162例患者，第三项是接受宫腔镜检查的82例患者。前两项研究中将咪达唑仑治疗组作为对照。在第三项研究中，丙泊酚是对照药物。在上消化道内镜检查中，采用无镇痛治疗。取得了相对适中的成功率（0.10、0.15、0.20 mg/kg瑞马唑仑分别为32%、56%和64%），而咪达唑仑为44%（0.075 mg/kg）。在结肠镜检查中，联合使用芬太尼观察到了更高的成功率（瑞马唑仑组＞92%，咪达唑仑组＞75%）。瑞马唑仑组和丙泊酚组的宫腔镜检查成功率均为100%，瑞马唑仑组恢复更快。在血流动力学、过度镇静和低氧血症方面，瑞马唑仑组的不良事件发生率显著低于丙泊酚组。瑞马唑仑组注射痛的发生率要低得多。

　　已报告了五项III期研究，三项用于苯磺酸瑞马唑仑，两项用于甲苯磺酸瑞马唑仑。III期研究中常规使用的剂量未针对体重进行校正，两种药物的剂量相同，即初始剂量为5 mg，根据需要额外追加2.5 mg。

　　苯磺酸瑞马唑仑在结肠镜检查和支气管镜检查中的研究，包括高风险组（ASA III-IV级）的结肠镜检查研究。所有三项苯磺酸瑞马唑仑研究均采用咪达唑仑组（开放标签）进行安慰剂对照，并包括与镇痛药物芬太尼联合治疗。成功被定义为完成结肠镜检查而无需其他镇静药物。所有研究得出的结论是，瑞马唑仑用于手术过程中的镇静是安全有效的，起效和恢复迅速。在这些研究中，瑞马唑仑组的成功率（80.6-91.3%）显著高于咪达唑仑组（13.3-32.9%）或安慰剂组（0-4.8%）。在所有研究中，瑞马唑仑治疗组（5.1-8.0 min）比咪达唑仑治疗组（13.3-32.9 min）或安慰剂对照组（12.0-21.9 min）更快开始检查。与咪达唑仑组（7.0-15.8 min）或安慰剂对照组（5.3-21.0 min）相比，瑞马唑仑治疗组（3.0-7.3 min）在术后恢复完全警觉的时间更短。在瑞马唑仑组中观察到的低血压发生率更低；在这些研究中瑞马唑仑和咪达唑仑的安全性是可比的。这些研究中瑞马唑仑平均总剂量范围为9.0-11.5 mg。

　　甲苯磺酸瑞马唑仑III期研究在结肠镜检查和上消化道内镜检查中进行。在这些非劣效性设计的研究中，丙泊酚被用作为对照组。两项研究均达到了主要终点，瑞马唑仑的镇静成功率（结肠镜检查96.9%，上消化道内镜检查97.3%）在统计学上不劣于丙泊酚组（两项研究均为100%）。在瑞马唑仑组（100s）后的结肠镜检查研究中观察到比丙泊酚组（75s）稍慢的起效时间，失效时间没有差异。在上消化道内镜检查中，接受瑞马唑仑治疗的患者也表现出比丙泊酚更慢的起效时间，但具有更快的恢复时间（完全警觉恢复时间，瑞马唑仑5.75 min；丙泊酚6.71 min）。在这些研究的瑞马唑仑组（结肠镜检查23.7%，上消化道内镜检查13.0%）中观察到的低血压患者少于丙泊酚组（结肠镜检查51.1%，上消化道内镜检查42.9%）。这些研究的瑞马唑仑组（结肠镜检查3.1%，上消化道内镜检查1.1%）观察到的呼吸抑制也显著低于丙泊酚组（结肠镜检查16.9%，上消化道内镜检查6.9%）。在结肠镜检查研究的两组中，报告的轻度步态障碍和头晕的发生率相似。在两项合并的研究中，仅在瑞马唑仑组中的一名受试者观察到了注射部位疼痛，而丙泊酚组的这一比例为10-16%。

　　全身麻醉

　　苯二氮卓类药物已被用于提供麻醉的镇静部分，但由于效果的不确切性、作用时间延长以及麻醉深度缺乏控制，其并未得到广泛应用。随着对瑞马唑仑的短效可控作用的观察，很明显它可能是有应用前景的麻醉药物。

　　迄今为止，已发表了关于使用瑞马唑仑进行静脉麻醉的四项临床试验的报告，其中两篇作为完整论文报告了IIb/III期试验和非III期试验，另外报告的两篇II期试验，一篇作为简短报告和摘要，另一篇作为系列摘要。所有试验均使用苯磺酸瑞马唑仑，并采用连续输注瑞马唑仑，与阿片类镇痛药物（芬太尼或瑞芬太尼）和神经肌肉阻滞剂（通常是罗库溴铵）复合给药。与程序镇静相反，采用校正体重的剂量。II期研究的数据相对较少，但在诱导和维持输注瑞马唑仑后的两项试验中均报告了麻醉成功（定义为不需要救援药物）。观察到快速起效和术后快速恢复。在手术过程中没有知晓的迹象，也没有对手术的任何记忆。与心脏手术研究中观察到的丙泊酚/七氟烷相比，血管加压药治疗的需求减少。

　　对于II/III和III期研究，可获得明显更为详细的数据。麻醉诱导使用6或12 mg/kg/h的短时输注，维持麻醉的剂量为1-2 mg/kg/h。主要终点是麻醉成功，定义为缺乏术中知晓或回忆，不需要救援镇静，无身体运动。在两项研究中，所有受试者均达到了主要终点。相比之下，瑞马唑仑的意识丧失时间略长（6 mg/kg/h和12 mg/kg/h的诱导剂量分别为102s和88.7s）于丙泊酚（78.7s）。与丙泊酚（13.1 min）相比，瑞马唑仑组从停止输注到拔管的时间（19.2 min）也略长。接受瑞马唑仑的受试者（22%）的低血压发生率低于接受丙泊酚的受试者（49.3%）。与丙泊酚组（64.0%和9.3%）相比，瑞马唑仑组（41.3%和6.3%）需要血管加压药或心动过缓治疗的患者较少。接受丙泊酚治疗的患者有18.7%报告了注射疼痛，接受瑞马唑仑治疗的患者未报告注射痛。瑞马唑仑组与丙泊酚组相比，唯一较高的不良反应是恶心呕吐（瑞马唑仑组为7%和6%，丙泊酚组为5.3%和4%）。其中一项研究检查了ASA III级的患者。疗效和安全性数据与ASA I和II级患者相似。

　　大型II/III期研究的平均手术时间为150 min，瑞马唑仑的平均总剂量为3.47 mg/kg。对于70公斤的个体，这相当于240 mg，而程序镇静研究中为10 mg。

　　病例报告

　　自上市以来，已经发表了一些关于瑞马唑仑使用的病例报告。在术中唤醒开颅术中特别令人感兴趣，尤其是在手术过程中使用氟马西尼来逆转镇静。然而，Tachibana等人提出三点意见。首先，与丙泊酚相比，由于瑞马唑仑对咽反射的抑制较弱，产生的痰量增加；其次，由于与丙泊酚相比，瑞马唑仑对血压的影响较小，因此可能会因颅内压升高而导致手术困难；最后，在氟马西尼逆转后观察到一名受试者的躁动。显然，需要进一步研究在开颅手术中使用瑞马唑仑以更高的了解风险-受益平衡。

　　瑞马唑仑在脊柱外科手术中的成功使用已有报道，包括运动诱发电位监测、甲状腺手术和神经监测以及体外循环心脏手术。瑞马唑仑在高危患者中的成功应用，包括在因肌强直性营养不良导致呼吸功能受损患者中的内镜逆行胰胆管造影术，MitraClip植入术用于一名晚期心力衰竭患者以及人工耳蜗置入线粒体疾病患者的病例报告已发表。

　　在程序镇静中，Henson和Thompson报告指出，与现有药物相比，使用瑞马唑仑进行镇静对接受各种手术的老年患者神经精神功能的“损害”程度较低。

　　氟马西尼逆转后观察到的一种现象。这可能是由于残留的瑞马唑仑代谢物CNS 7054累积至激活GABAA受体的水平或两者组合，可能是导致器官功能受损。也有瑞马唑仑在林格氏液中沉淀的报告。一份关于瑞马唑仑给药引起的过敏反应的报告已经发表。

　　预计未来几年将有更多病例报告瑞马唑仑在实践中的实用性。

　　不良反应和责任

　　瑞马唑仑的两种盐剂具有非常相似的不良反应特征，这与其他经典苯二氮卓类药物观察到的结果一直。在程序镇静中最常观察到的不良反应是血压和心率的变化、呼吸频率降低和呕吐。这些事件的发生率与咪达唑仑组相当。在高危患者（ASA III/IV级）中，观察到与低危患者相似的安全性特征。与丙泊酚在程序镇静中相比，瑞马唑仑组的低血压、呼吸抑制和注射部位疼痛显著降低。

　　麻醉中最常见的不良反应是低血压、恶心和呕吐。瑞马唑仑在高危患者（ASA III级）中的安全性与ASA I和II级患者的结果相一致。与丙泊酚相比，瑞马唑仑组的低血压、心动过缓和注射部位疼痛发生率较低，而丙泊酚在术后恶心和呕吐方面可能略胜一筹。与甲苯磺酸瑞马唑仑相比，在结肠镜检查中的III期研究中丙泊酚组的恶心和呕吐发生率也较低。丙泊酚和咪达唑仑均被认为是具有止吐特性。与丙泊酚相比，评估瑞马唑仑治疗后PONV发生率的进一步研究将是令人感兴趣的。

　　众所周知，苯二氮卓类药物存在耐受和重复使用依赖性，并具有滥用的潜在可能。瑞马唑仑可能具有相同的风险，但由于作用持续时间短且需要静脉给药，其可能会在一定程度上减轻。事实上，Io等人在猪的持续28天给药期间观察到瑞马唑仑的耐受性，但观察到的耐受性（通过增加剂量以维持相同镇静效果的要求来评估）低于咪达唑仑耐受性。因此，在长期使用相当于每天15-20 mg地西泮而对苯二氮卓类药物存在耐受性的受试者中观察到瑞马唑仑的镇静作用降低。

　　在一项针对软性毒品使用者的比较研究中，得出结论认为瑞马唑仑确实存在滥用的可能性，但这与咪达唑仑相当或较低。作者指出，咪达唑仑本身的静脉滥用可能性很低。Pesic等人在女性受试者中进行了一项试验，指出苯磺酸瑞马唑仑不会被滥用，因为其口服生物利用度很低且味道苦涩。

　　苯二氮卓类药物和阿片类镇痛药物之间的药理相互协同作用已得到充分证实。这通常有利于程序镇静和麻醉诱导。瑞马唑仑与阿片类镇痛药物的协同作用已经明确。

　　瑞马唑仑被认为是比咪达唑仑具有较低的药代动力学相互作用潜力。咪达唑仑主要由细胞色素P450 3A4代谢，这是一种常见的药物代谢酶，被多种药物抑制从而出现相互作用的问题。然而，需要考虑到的一个因素是，报道的瑞马唑仑的主要代谢酶CES1被天然存在的物质（如黄酮类化合物和脂肪酸）抑制。酒精是CES1的抑制剂，已被证明会增加瑞马唑仑剂量。

　　替代适应症和给药途径

　　瑞马唑仑特性使其可能称为ICU镇静的有效药物，特别是轻度镇静策略和快速唤醒。苯磺酸瑞马唑仑的日本原始许可持有者Ono制药公司进行了一项ICU镇静研究，但似乎没有该研究的同行评审论文报告；然而，Zhou等人指出，49例日本ICU患者的数据指出，7例治疗时间超过24小时的受试者瑞马唑仑浓度高于预期浓度，这些患者在开始瑞马唑仑给药治疗24小时后收集的样本。需要进一步评估观察到的延迟效应以研究瑞马唑仑在ICU镇静中的潜在效用。需要注意的是，由于COVID-19危机导致当前药物短缺，瑞马唑仑已在比利时被批准用于ICU镇静。

　　瑞马唑仑不太可能通过口服途径使用，因为其生物利用度非常低（1%-2%），这主要是大量首过消除的结果。鼻内途径的生物利用度明显更高（约50%），并且通过此种途径在志愿者中观察到镇静作用。然而，本研究中使用的制剂（苯磺酸瑞马唑仑粉剂和静脉制剂）会引起明显鼻部不适/疼痛。此外，据报道此种途径是安全且耐受性良好的。如果可以开发出更为耐受的制剂，在静脉给药有问题的情况下，如癫痫、躁动或儿科镇静药物，鼻内给药可能是可行的。吸入也被提议作为替代给药途径，一些动物数据支持这一点，吸入瑞马唑仑可增强瑞芬太尼作用。

　　氟马西尼逆转

　　氟马西尼是苯二氮卓类对GABAA受体正变构调节剂作用的拮抗剂。该化合物已被批准用于临床以逆转苯二氮卓类药物的作用。在临床前和临床研究中，氟马西尼可以逆转或预防瑞马唑仑的作用。在麻醉III期研究中，氟马西尼被用作瑞马唑仑输注中止后30min内未苏醒受试者（5%-10%）的逆转药物。逆转药物的有效性提供而在过量或不良事件情况下的安全性，这是许多其他麻醉药物（包括丙泊酚）所不具备的。然而，需要考虑的一个重要因素是氟马西尼本身是一种酯基药物，并且具有较短的半衰期和作用持续时间，因此可能需要多次给药以避免再次镇静的发生。

　　氟马西尼与瑞马唑仑联合使用以精确控制镇静水平的方案可能为程序镇静和麻醉开辟新的策略。在开颅手术期间使用氟马西尼逆转瑞马唑仑麻醉诱导以唤醒患者是一个有趣的实践。

　　结论和未来方向

　　本综述的目的是对已发表的关于瑞马唑仑的非临床和临床文献进行分析和展望。此种药物为可用于程序镇静和麻醉的药物列表提供了有价值的补充。瑞马唑仑具有非经典苯二氮卓类药物的药理学特征，但其酯基和通过组织酯酶快速代谢为活性显著降低的代谢物有所不同。该药物表现出快速的药代动力学和药效学，受年龄、性别、种族、肥胖状况、ASA等级和体重等协变量的影响相对较小。

　　瑞马唑仑具有可预测和可控的镇静作用和快速起效和失效的治疗曲线，优于咪达唑仑。有限的心血管和呼吸抑制的安全性、最轻微的注射疼痛以及逆转药物的有效性提供了相较于丙泊酚的优势。使用瑞马唑仑的一个复杂指出在于其是一种需要重构的冻干产品，而不是类似于丙泊酚和咪达唑仑的即用型制剂。瑞马唑仑的有效性可能会改变程序镇静中的常规临床实践，因为其有效性/安全性将促进常规程序的快速实施，并且对深度和/或长时间镇静的可能性较小。在麻醉实践中，该药物可能在高危患者中尤为有效，因为其对心血管和呼吸系统影响很小，并且有可用的逆转药物。

　　随着使用范围的扩大，对瑞马唑仑完整概况的理解将会增加，但目前存在差距。需要对偶尔的长时间镇静情况有更深的了解。对瑞马唑仑在各种人体组织中的代谢进行全面的体外分析，并对特定羧酸酯酶及其遗传变异的代谢进行表征将是对文献的有益补充。这对与羧酸酯酶代谢的其他药物相互作用可能性的分析将有助于了解其代谢和镇静/麻醉作用的潜在个体差异。进一步的临床数据将有助于更好地了解瑞马唑仑对术后并发症（如恶心和呕吐）的影响。采用正电子发射断层扫描等技术的目标参与分析将增强对瑞马唑仑与GABAA受体本二氮卓位点相互作用的理解，并可能促进改善PK/PD建模。

　　随着化合物的发现和碱的早期表征，瑞马唑仑的苯磺酸盐形式被投入开发。随后在中国启动了密切相关的甲苯磺酸盐的二次开发计划。两种盐型现已获得市场授权。尚未进行直接的比较，但考虑到细微的差异，两者的临床特征似乎几乎相同，正如所预期那样。瑞马唑仑（苯磺酸盐）的发展挑战值得评论。

　　静脉注射瑞马唑仑的使用可能会很快扩展至其他临床环境，包括ICU镇静。采用血浆药物浓度模型的把控输注技术可以增强其在全身麻醉中的应用。新型制剂的开发，例如鼻内或吸入，将能够在静脉给药困难的情况下使用，例如儿科、癫痫或严重躁动。这种可能与逆转药物氟马西尼联合使用的新型药物的可用性也可能允许麻醉和镇静技术的进一步创新。

　　（Kilpatrick GJ. Remimazolam: Non-Clinical and Clinical Profile of a New Sedative/Anesthetic Agent. Front Pharmacol. 2021 Jul 20;12:690875. doi: 10.3389/fphar.2021.690875. ）

　　嘉兴市第二医院麻醉科简介

　　嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

　　临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。

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