关于中国幼年特发性关节炎治疗进展，来自APLAR的声音

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　如何保护祖国的花朵？也许你需要了解一下生物制剂。

　　第23届亚太风湿病联盟（APLAR）年会已顺利闭幕，本届大会特设儿童风湿免疫性疾病讨论专题，作为APLAR儿科学组中国区唯一委员及受邀专家，首都医科大学风湿学系主任、国家儿童医学中心北京儿童医院风湿科科主任李彩凤教授出席大会，并做关于生物制剂在中国儿童特发性关节炎（JIA）中应用的主题讲座及专题讨论互动。

　　特发性？JIA是一种特别的关节炎吗？

　　JIA是指一组病因不明，16岁以前起病，持续6周及以上的慢性关节炎，同时需除外其他疾病所致。2001年国际风湿病联盟（ILAR）将JIA分为全身型、少关节型、RF阴性多关节型、RF阳性多关节型、银屑病性关节炎、与附着点炎症相关的关节炎及未分化的幼年特发性关节炎共7种类型。其中，少关节型又分为持续型及扩展型两个亚类。JIA全球发病率约为1.6~23/100000，患病率约为3.8~400/100000。我国2010年由李彩凤教授牵头的儿童风湿病工作协作组研究数据显示，JIA患病率为10/100000。

　　图1：JIA的ILAR分型

　　国外研究结果显示，JIA少关节型发病率最高，而日本以全身型多见。我国根据6家医院初步统计数据（共2914例）显示，少关节型更常见。

　　JIA作为最常见儿童风湿性疾病，以慢性关节炎为主要特征，可伴有全身多系统受累，导致严重并发症，也是儿童期致残的主要原因。其中巨噬细胞活化综合征、生长发育障碍、关节残疾、肺动脉高压以及间质性肺炎等严重并发症严重影响患儿生存、生活质量。随着对JIA研究机制的不断深入，基于主要致病因子的生物靶向治疗在JIA中得以广泛应用，显著降低了JIA患者的致残率，明显改善疾病预后。

　　生物制剂在JIA的应用“进化史”

　　历史上，JIA的治疗方案更迭颇多。从上世纪60年代开始，JIA的基础治疗是传统改善病情抗风湿药（csDMARD），生物类改善病情抗风湿药（bDMARD）的出现，丰富了JIA的治疗选择，给JIA患儿更多机会降低传统药物的全身性副作用。

　　图2：JIA的治疗更迭简史 [1]

　　2018年Ravelli等最新研究结果 [2] 显示：JIA的主要治疗目标是达到临床缓解，即包括关节外表现在内，炎症指标或临床症状消失；对于长病程的JIA患者而言，维持低疾病活动度是治疗目标。对于已达到治疗目标的患者，应持续监测病情以维持治疗效果。

　　李彩凤教授在发言中指出，美国风湿病学会（ACR）在2011年发布，2013年及2019年更新的JIA治疗指南推荐在传统治疗基础上，针对不同JIA亚型选择适当的生物制剂（各型推荐等级不同）。

　　2011年ACR指南中，JIA的药物治疗方案为：

　　非甾体抗炎药（NSAID）→csDMARD→生物制剂→更换其他生物制剂

　　2019年ACR指南中，各线治疗则推荐以下选择：

　　NSAID+csDMARD→生物制剂→更换其他种生物制剂

　　2019年ACR参会专家建议：如果多关节型JIA患者，存在预后不良因素或者高风险关节受累（如颈椎、腕关节和髋关节），生物制剂可作为首选治疗药物之一。其中，多关节型JIA的预后不良因素包括：

　　RF阳性；

　　抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性；

　　关节损伤。

　　目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗JIA的生物制剂如图3所示。

　　图3 ：欧美获批治疗JIA的生物制剂（更多信息可点击网址查看：https://clinicaltrials.gov/;https://www.nih.gov/health-information/nih-clinical-research-trial-you/）

　　国内儿童风湿病领域，自2006年以后开始将生物制剂用于JIA治疗，目前主要生物制剂种类包括阿巴西普、阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、托珠单抗和司库奇尤单抗（图4）。

　　图4：我国获批治疗JIA的生物制剂

　　中国数据：9家医院JIA生物制剂使用现状

　　国内的真实世界研究中，JIA患者的治疗方案选择、缓解期用药调整及生物制剂治疗的现状又是怎样呢？李彩凤教授会上分享了来自国内7省市9家医院的4724例JIA患者的临床数据。

　　图5：中国JIA生物制剂使用情况数据来源分布

　　总体而言，国内4省市5家医院的数据统计结果显示，2759例JIA患者中，分别有206例全身型JIA、221例少关节型JIA、292例多关节型JIA和257例与附着点炎相关型JIA患者，在传统治疗方案的基础上，疾病仍未得到完全缓解，则需要联合生物制剂加强治疗。

　　上海复旦大学儿童医院近15年的统计数据显示（共1100例），曾经或正在接受生物制剂治疗的患者中，依那西普（78%）是使用最多的生物制剂，其次是托珠单抗（14%）、阿达木单抗（6%）和英夫利西单抗（2%），临床有效率分别是80%、93%、87%和89%。上述统计结果，与JIA亚型、疾病活动度、预后不良因素及合并症等不同有关，不能一概推而广之。

　　上海仁济医院近10年统计结果显示（共856例），少关节型JIA是该中心最常见的JIA亚型。约49.6%的与附着点炎症相关型JIA患者（78例）曾接受生物制剂治疗，难治性多关节型和全身型JIA患者中分别有5.3%（13例）和19.4%（15例）有接受生物制剂治疗的经历，临床有效性达到100%。

　　西安儿童医院近6年统计数据显示（共341例），与单纯传统化学DMARDs治疗相比，科学联合应用生物制剂治疗，有助于促进疾病缓解尽快达标。本组患儿治疗后1年达到ACR Pedi70的患者占81.4%。

　　乌鲁木齐儿童医院426例JIA患者的临床数据表明，综合活动性关节数、炎症指标及预后不良因素等多因素，制定生物制剂联合治疗方案，随访1年后92%的患者达到ACR Pedi50缓解。

　　河南省儿童医院369例JIA的临床资料显示，应用生物制剂治疗1年后，79.5%的患儿得到ACR Pedi70临床缓解。

　　厦门大学第一医院191例JIA的资料显示，少关节型JIA分布最多（38%），其次分别是全身型JIA（27%）、与附着点炎症相关的JIA（18%）、多关节型JIA（15%）和未分化型JIA（2%）。在多关节型JIA中，RF阴性多关节型JIA（79%）多于RF阳性多关节型JIA（21%）。

　　浙江大学儿童医院近3年数据统计显示，共191例接受生物制剂治疗，其中23例全身型JIA患儿应用托珠单抗；非全身型JIA患者中（168例），TNF抑制剂使用率最高；随访半年的研究结果显示，其中92例患儿可达到ACR Pedi50缓解。

　　首都儿科研究所近5年数据统计显示（共540例），37%的JIA患者接受生物制剂治疗，其中70%的患者治疗有效，20%的患者在药物减量过程中出现疾病复发，10%的患者生物制剂治疗无效。这也为临床医生更好地把握生物制剂适应证及治疗时机，提出了更高的要求——JIA的T2T治疗仍然在路上。生物制剂为医生提供了新型治疗手段，但如何充分发挥其抗炎疗效，减少耐药或不应答，仍是待解决的临床问题。

　　北京儿童医院近4年688例JIA真实世界研究结果表明，约57%的JIA患者（391例）病情缓解不达标时，接受生物制剂治疗。生物制剂种类包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、托珠单抗、戈利木单抗、利妥昔单抗、和司库奇尤单抗；小分子靶向药如巴瑞替尼、托法替布用于治疗以全身炎性反应显著伴活动性关节炎为主的ERA、pJIA和sJIA患儿。对于不同亚型的JIA而言，83.7%的RF阳性pJIA、59.8%的少关节型JIA和55.8%的ERA患者接受生物制剂治疗。在sJIA患者中，托珠单抗应用最为普遍，而少关节型、RF阴性pJIA、ERA患者中使用最广泛的生物制剂为依那西普。安全性方面的研究结果显示，以肝功能损害、呼吸道感染及结核感染为最常见，上述不良反应为可逆性损伤，对症治疗后可以治愈。

　　小结：

　　JIA是中国儿童常见的慢性关节炎，通过9家医院的JIA数据资料显示，少关节型为JIA我国最常见亚型。 约有46%的JIA患者，在传统治疗方案基础上，疾病活动性控制欠佳或不能达标治疗时，接受了生物制剂联合治疗方案。 更值得关注的是，早期诊断、准确判断疾病活动度、评估预后不良因素，及时选择适宜的综合治疗及靶向治疗方案，是改善JIA患儿预后的重要因素。 面对众多的JIA患儿，未来需要进行更多、更大规模的临床研究及真实世界研究，以期更全面地了解中国JIA患者流行病学规律，探索适合中国儿童的精准诊治方案、预后评价体系及慢病管理体系。

　　专家简介

　　李彩凤 教授

　　主任医师，教授，博士生导师

　　首都医科大学附属北京儿童医院风湿科主任

　　首都医科大学风湿病学系主任

　　中华风湿病学会常务委员

　　北京风湿病学会副主任委员

　　中国医师协会风湿病专科委员会常务委员、儿童风湿病学组组长

　　北京医师协会风湿免疫专科医师分会副会长

　　中华儿科学会委员及风湿病学组组长

　　海峡两岸医药卫生交流协会风湿病委员会儿科分会主任委员

　　福棠儿童医学发展研究中心风湿免疫专业委员会主任委员

　　中国中药协会风湿免疫病药物研究专业委员会常务委员

　　中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会第一届委员会常务委员

　　儿科风湿病国际研究组织（PRINTO）委员、APLAR儿科学组委员等

　　参考文献：

　　[1]Hinze C,Gohar F,Foell D.Management of juvenile idiopathic arthritis:hitting the target[J].Nature Reviews Rheumatology,2015,11(5):290-300.

　　[2]Ravelli A,Consolaro A,Horneff G,et al.Treating juvenile idiopathic arthritis to target:recommendations of an international task force[J].Annals of the rheumatic diseases,2018,77(6):819-828.

　　本文首发：医学界风湿免疫频道

　　本文作者：桂枝

　　本文审核：李彩凤教授 首都医科大学附属北京儿童医院

　　责任编辑：卡带

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