ESBLs/AmpC肠杆菌感染，如何针对病原菌合理选择用药？

*仅供医学专业人士参考阅读

一起看看专家们对产ESBLs/AmpC肠杆菌感染诊治的见解。

2020年美国胸科协会提出了重症监护室（ICU）抗生素管理有效定义的5R原则[1]，即“在正确的时间使用正确的抗生素，对于恰当的病原菌使用正确的剂量和正确的疗程”，这样可以帮助临床优化抗生素的治疗。为助力临床医务工作者更加合理地使用抗生素，多位专家就超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）相关主题进行了精彩的阐述与讨论。

我国耐药菌检出率常年居高不下！

国内2005年-2021年的CHINET耐药监测数据显示[2]，肠杆菌目细菌对头孢噻肟 （或头孢曲松） 耐药菌株的检出率居高不下，2021年上半年大肠埃希菌耐药菌株检出率为53.2%，肺炎克雷伯菌为42.3%。

图1：肠杆菌目细菌对头孢噻肟（或头孢曲松）耐药菌株检出率

产ESBLs为肠杆菌耐药的主要机制，2018年在中国13家教学医院革兰氏阴性杆菌耐药监测分析中显示[3]，产ESBLs大肠埃希菌对美罗培南、亚胺培南及替加环素的敏感率均为100%，但对头孢曲松和头孢噻肟敏感率都低于1%。产ESBLs 肺炎克雷伯菌 对头孢曲松和头孢噻肟敏感率只有2.5%，这表明三代头孢对产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌几乎没有效果。

图2：革兰氏阴性杆菌耐药监测分析（产ESBLs大肠埃希菌）

图3：革兰氏阴性杆菌耐药监测分析（产ESBLs肺炎克雷伯菌）

碳青霉烯对产ESBLs菌感染治疗效果“更胜一筹”

对于产ESBLs菌感染的治疗，主要使用碳青霉烯或酶抑制剂复合制剂。在碳青霉烯与酶抑制剂复合制剂对产ESBLs菌感染的疗效方面[4] ，2017年发表的综述显示，既往发表大量观察性、回顾性队列研究中，碳青霉烯与酶抑制剂复合制剂治疗ESBLs菌血流感染结论不统一。既往暂无有效的随机、对照研究评估β-内酰胺类药物治疗ESBLs菌感染的临床结果。 邓教授提到，在这种背景下，2018 年在 JAMA 上发表的美丽诺研究 [5] ，更严谨地验证了碳青霉烯与酶抑制剂复合制剂的治疗效果。 该研究从1646例患者中筛选出391例患者，其中379例进行随机分组，分为美罗培南组与哌拉西林/他唑巴坦组。 主要研究终点为随机分组后30天的全因死亡率。

研究结果显示，与美罗培南相比，哌拉西林/他唑巴坦治疗在30天死亡风险方面不具备非劣效性。使用哌拉西林/他唑巴坦的30天治疗失败率为12.3%，高于美罗培南的3.7%，风险差异为8.6% （风险差异上限值超过5%时，则不能证明非劣效性，非劣效性P=0.90） 。在该研究中，不支持使用哌拉西林/他唑巴坦治疗三代头孢不敏感肠杆菌所致血流感染。

图4：Kaplan-Meier分析30天初始治疗失败概率

然而美丽诺研究在学术界存在着一些争议，争议主要来自以下两方面：

争议1

美丽诺研究中纳入的是耐三代头孢菌素肠杆菌，没有直接测ESBLs，无法证实一定是产ESBLs肠杆菌。

解析

ESBLs能够水解青霉素类 （如氨苄西林、哌拉西林） 、氧亚氨基头孢 （如第三、四代头孢菌素） 和单环酰胺类 （如氨曲南） [6]，但是产ESBLs菌株对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂 （如哌拉西林/他唑巴坦） 和碳青霉烯 （如美罗培南、亚胺培南等） 敏感性高。如果遇到克雷伯杆菌和大肠杆菌对部分三代头孢及氨曲南耐药的情况，就要想到细菌可能会产生ESBLs[7]。

并且，2020年CLSI提出头孢他啶、氨曲南、头孢噻肟、头孢曲松对大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌的最低抑菌浓度 （MIC） ≥2μg/mL时，表示其可能是产ESBLs菌株，对头孢曲松不敏感的致病菌常作为产ESBLs致病菌的替代指标[8]。

争议2

美丽诺研究中，缺乏哌拉西林/他唑巴坦的MIC与死亡率的相关数据。

解析

2020年10月在Clin Infect Dis.发表了一项美丽诺研究的事后分析，探讨了哌拉西林/他唑巴坦MIC及酶基因与患者死亡率的关系[9]。

表1：评估哌拉西林/他唑巴坦治疗患者30天死亡率的Logistic回归模型

（OR：比值比；aOR：调整后比值比）

研究结果显示，哌拉西林/他唑巴坦MIC＞16mg/L时，患者30天死亡率显著增加；而美罗培南无与30天死亡率显著相关的MIC cut off值。随着哌拉西林/他唑巴坦MIC的升高，ESBLs和苯唑西林酶 （OXA） 表达比例增加；对于ESBLs共OXA表达患者，与美罗培南相比，哌拉西林/他唑巴坦30天内死亡绝对风险更高。这些补充证据也为这些争议提供了合理的解释。

AmpC酶肠杆菌临床抗菌药物治疗的选择

一篇发表在Infection上的综述显示[10]，迄今为止，尚无明确证据明确治疗AmpC酶肠杆菌感染的最佳治疗方案，但临床目前通常首选碳青霉烯类治疗AmpC酶肠杆菌感染，尤其是对于严重感染患者。

另外有研究显示[11]，传统的酶抑制剂复合制剂，如阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦等虽然对无其他耐药机制的产ESBLs菌株具有抗菌活性，但当同时合并其他耐药机制时 （如AmpC酶） ，则抗菌活性降低。因此通常选择碳青霉烯治疗产ESBLs和AmpC肠杆菌感染，其不受产ESBLs和AmpC耐药机制影响。

图5：不同抗菌药物对44株同时产ESBLs/AmpC肠杆菌的耐药特征[12]

碳青霉烯与酶抑制剂复合制剂作用机制有何不同？

碳青霉烯与酶抑制剂复合制剂对产ESBLs/AmpC肠杆菌作用机制的不同，主要体现在接种效应、MIC值、青霉素结合蛋白 （PBP） 结合位点的数量这三个方面。

一项探究常见β-内酰胺类抗菌药物或酶抑制剂对不同类型肠杆菌稳定性或抑制活性的研究显示，美罗培南对ESBLs和AmpC肠杆菌稳定，但哌拉西林/他唑巴坦对AmpC肠杆菌不稳定/无抑制活性[13]，这也体现了两者作用机制存在着一定区别。

图6：常见β-内酰胺类抗菌药物或酶抑制剂对不同类型肠杆菌稳定性或抑制活性

接种效应是指随着细菌接种浓度增高, MIC升高4-8倍的现象[14]，是导致治疗产ESBLs菌感染时虽体外药物敏感但临床治疗失败的原因之一。在一项研究中显示，β-内酰胺类/内酰胺酶抑制剂比碳青霉烯接种效应更普遍[15] 。

图7：不同抗生素出现接种效应的比例

重症感染时人体内细菌载量快速增加，MIC值也会随细菌载量增加而升高，低浓度抗菌药物的细菌清除率将会降低。在脓毒症小鼠模型中，6-12h期间 （未给予抗菌治疗） 细菌载量增加20倍[16]，对于高密度感染 （如108细菌数/ml） ，抗菌药物低浓度 （如20mg/L） 无法控制感染，但增加浓度后 （如40mg/L） ，则可有效控制感染 [17] 。

图8：细菌MIC值随着细菌密度增加而升高

碳青霉烯类对≥2种PBP具有活性，通常接种效应最低，细菌生物量不增加，且内毒素释放可忽略不计，具有快速且高效的杀菌活性，仅对1种PBP具有活性的β-内酰胺抗菌药物具有低/或几乎不具有杀菌活性，细菌生物量增加，内毒素释放，具有较大的接种效应[18]。

表2：不同数量PBP结合位点的抗生素接种效应比较

（*主要包括PBP1s、PBP2、PBP3；a.即使处于高浓度抗菌药物水平）

在我国专家共识中也提出[19]，一旦出现ESBLs肠杆菌感染，若为血流感染或免疫功 能低下人群，宜选碳青霉烯类药物，若非危及生命或免疫功能相对正常者感染，可选酶抑制剂复合制剂。

ESBLs/AmpC肠杆菌感染临床诊疗的探讨

关于如何判断是 否为产 ESBLs菌株所致感染，临床上首先会进行经验性判断，一是通过感染来源，如社区感染一半以上是携带ESBL的；二是感染部位，如果怀疑患者是腹腔泌尿系感染、血流感染、肺内感染，则侧重于判断是阴性菌的感染。实际在ICU患者中很多是腹腔感染、外科感染，一般高热、高降钙素原 （PCT） 、有穿孔的患者，多数是产ESBLs的肠杆菌感染。也可在医院的检验科通过仪器检测得出是否为产ESBLs菌株所致感染。

国内外指南共识均推荐碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂为一线用药，首选用于治疗产ESBLs菌株的感染，不会考虑三代头孢。如果是腔膜损害、感染性休克等严重感染的患者则使用碳青霉烯 （如美罗培南） ；如感染为轻中度，患者免疫功能正常、没有抗生素的暴露史等，则可选用酶抑制剂复合制剂 （如哌拉西林/他唑巴坦） 。

医院通常不会检测AmpC酶，当对头孢曲松、头孢噻肟耐药，但对四代头孢敏感，则产AmpC酶的可能性较高。AmpC酶的特点是既能代谢青霉素类，同时酶抑制剂对它也是无效的，所以对于产AmpC酶菌的感染，选择碳青霉烯或者四代头孢。对于同时产ESBLs和AmpC肠杆菌的感染，选碳青霉烯更为可靠。

对于如何 减少产 ESBLs肠杆菌感染的发生，一是做好感染控制，避免交叉感染，注意无菌操作、手卫生等，以切断产ESBLs菌群的传播途径；二是合理使用抗生素。减少产ESBLs肠杆菌感染的具体做法包括避免ESBLs产生的一些高危因素，如避免气管插管、静脉导管等侵入性操作，尽早撤呼吸机，注意肠内营养，外科引流做到更加充分及时。同时注重改善患者的基础状态，尤其是免疫功能，并且控制好抗生素的使用疗程，避免抗生素的过度暴露以减少耐药的发生。

参考文献：

[ 1]Wunderink RG, et al.Ann Am Thorac Soc 2020 Vol 17, No 5, pp 531-540, May.

[2]http://www.chinets.com/Document. （2021年上半年CHINET中国细菌耐药监测结果）.

[3]王启,等.中华检验医学杂志.2020;43(4):416-424.

[4]Tamma P,et al.Clinical Infectious Diseases.2017;64(7):972–80.

[5]Harris PNA,et al.JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994.

[6]周华,等.中华医学杂志.2014;94(24):1847-1856.

[7]《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组.中华外科杂志.2003;41(8):629-630.

[8]CLSI.M100 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.30 ed. Wayne, PA, 2020.

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[16]Kumar A,et al.J Infect Dis. 2006 Jan 15;193(2):251-8.

[17]Klas I Udekwu,et al.Journal of AntimicrobialChemotherapy.2009;63(4):745-57

[18]Chiara Adembri,et al.J Chemother. 2020 Sep;32(5)219-225.

[19]杨启文,中国感染控制杂志.2021;20(1):1-14.

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