一个肺腺癌骨转移的病人，基因检测提示有EGFR 19外显子突变，口服三代靶向药奥西替尼过程中，前期评估的效果是不错的，肺部病灶明显缩小，但患者自觉骨痛加重，自行增加了另一种靶向药AZD1775，并咨询这个药物的疗效。
关于AZD1775这个药，对普通老百姓来说，是绝对陌生的。这款未上市的靶向药目前只能以代号的形式出现，就像以前三代奥西替尼的代号是AZD9291。
AZD1775是一种WEE1的抑制剂！
当癌细胞的基因遇到损伤时，就会暂停分裂，进行相应的修复，一种名为WEE1的蛋白在这个环节起到很重要的作用。WEE1为DNA损伤修复（DDR）通路的一个重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期检查点发挥关键作用，WEE1通过磷酸化阻断细胞进入有丝分裂，直到DNA损伤修复完成。理论上来说，AZD1775通过与WEE1蛋白结合，可以阻止癌细胞的细胞周期停滞，促进癌细胞过早地进入分裂，DNA修复出现异常，DNA损伤增加，最终导致癌细胞死亡。
关于AZD1775的研究，一项I期临床试验，纳入222例其他治疗失败的、无药可用的晚期癌症患者，结果显示，10%患者肿瘤明显缩小；53例患者疾病不再进展，疗效保持稳定超过6周。其中，卵巢癌、头颈部鳞癌患者获益最多。对于卵巢癌患者，TP53突变的患者，有效率21%；无P53突变的患者，有效率低于10%。
2019ASCO会议上，报道了这样一个临床研究。研究者将铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌患者以2:1的比例分组至AZD1775+吉西他滨组或吉西他滨单药组。结果显示，单药吉西他滨的中位PFS为3个月，而联合治疗组的中位PFS为4.6个月，延长了1.6个月，HR=0.55，进展风险降低了45%。可惜没有统计学上的差异。
在头颈部鳞癌方面，一项I期临床研究共纳入了12名边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者，使用AZD1775联合顺铂+多西他赛。结果显示，有10名患者可以进行有效评估，其中有5名观察到部分反应，4名患者疾病稳定，疾病控制率为90%。
TP53是一种重要的抑癌基因，细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡，TP53基因突变后，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，由抑癌基因转变为癌基因。由于存在TP53突变的肿瘤细胞更容易出现DNA损害，WEE1抑制剂更容易干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。所以AZD1775也被人称之为TP53突变肿瘤的靶向药。
AZD1775能不能用于晚期肺癌患者？
不少肺癌患者存在TP53突变，理论上来说，针对这类病人，AZD1775是不是能起到一定的作用。然而，作为第一大癌，迄今为止，都没有大样本的肺癌相关的临床研究，从另一个方面说明在肺癌方面，I期临床试验结果并不好才没有后续的深入研究。
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