皮肤镶嵌异常：欧洲罕见皮肤病参考网络的综述和指南

文章概述：本文阐述了镶嵌现象的一般原理，总结已知的皮肤镶嵌异常与相关的表型和基因型信息，回顾靶向治疗的最新试验，并为疑似镶嵌的患者提出一般治疗方法的指导方针。

在过往的研究中，我们了解到皮肤镶嵌异常是皮肤科的一个复杂领域，包括大多数胎记和很多罕见的皮肤症状。已知的一些皮肤疾病是以嵌合体的模式存在的。但当前大部分已知的皮肤镶嵌异常，很难有合适的治疗方法。在近几年的研究中，随着高灵敏度遗传技术的发展，有关于皮肤镶嵌异常的认知逐步深入。

在这篇文章中，作者对有关皮肤镶嵌异常的内容进行了回顾，包括已知的嵌合体疾病的皮肤镶嵌模式、非皮肤特征和相关基因型。并根据遗传机制和遗传潜力提出了皮肤镶嵌异常的新分类。列举出一些关于样本采集和遗传分析的实用技巧。文中罗列了靶向治疗实验在实际中的应用，并提出了对疑似皮肤镶嵌异常患者的实用临床治疗指南。

1

皮肤镶嵌异常综述

1、 皮肤镶嵌异常和嵌合体疾病的定义：将皮肤镶嵌异常定义为在出生时，来自单个受精卵的个体中至少有两种基因型的细胞共存，并导致疾病表型。嵌合体疾病定义为在出生时，来自单个受精卵的个体中，至少有两种基因型的细胞共存，受精卵后的突变导致了整个疾病表型。

2、影响嵌合体疾病表型的因素：在图1中总结了影响嵌合体病表型的主要变量。嵌合体疾病表型受到胚系变异、变异发生的确切部位和时间、以及变异影响的细胞类型、基因的功能以及表达模式的影响。其中，突变的时间和细胞类型是影响嵌合体疾病表型的两个关键因素。一般来说，早期的突变会产生更严重的表型，而且更有可能与非皮肤特征有关。

图1.导致嵌合体病表型的主要变量

3、 根据遗传潜能我们可以将嵌合体疾病分为三类，即仅在体细胞中发生、仅性腺中发生和体细胞与性腺中共同发生。发生在体细胞中的变异，只能通过配子传递，如果配子突变，将与正常合子结合产生一个杂合子；如果配子没有突变，将产生一个正常的合子。因此，如果患者存在嵌合体疾病，也只能以胚系杂合子的形式传递。

4、 根据遗传发病机制分类皮肤镶嵌异常：可以将皮肤镶嵌异常共分为3种。首先，胚系基因型正常，当在体细胞层面发生一次显性致病突变后，会导致胚系死亡或以胚系杂合子的形式传递下去。其次，当胚系基因型发生显性突变，会导致机体出现明显的表型或产生可识别的疾病综合征，在这种情况下，当体细胞发生二次突变，会导致正常等位基因的丢失，从而产生更为严重的嵌合体表型。最后，当胚系基因型发生隐性突变，并不会产生临床表型或可识别的疾病，但当体细胞层面发生第二次隐性突变，将导致嵌合失调。按照遗传发病机制分类皮肤嵌合异常在临床上具有十分重要的作用，因为散发性嵌合体病不能作为一种疾病表型遗传给后代，而涉及孟德尔病的两种类型则可以。

图2.皮肤镶嵌异常的分子机制示意图

2

临床如何评估疑似皮肤镶嵌异常患者

1、 可以看临床症状提示是否存在皮肤镶嵌异常：在临床未确诊患者的病史和检查中，高度提示嵌合体疾病具有以下几个主要特征：(i)零星病例——没有家族史，即使是轻微的表型；(ii)先天性或早期发病；(iii)皮肤镶嵌形式；(iv)身体整体/斑块性表型异常——一些区域受到影响，一些没有，这可能涉及身体不同部位或生长的不对称。

2、 通过皮肤镶嵌模式进行判断：皮肤镶嵌模式最常见的是线状和螺旋状。在之后的研究中Happle将Blaschko对线状模式的描述拓展到头颈部。在Blaschko描述的节段式皮肤模式的基础上，Happle将皮肤镶嵌现象的模式拓展为五到七种类型，其中六种现在已经被证明是至少一种嵌合体紊乱的结果。最近的一种模式试图以胚胎分期的方式分组这些不同，从而能够更好地预测皮肤镶嵌异常。

3、 通过临床完整的表型描述和高分辨率的照片：尽可能精确完整的记录临床表型，同时，对于临床表型的记录不能仅仅局限于皮肤特征，也应该涉及到所有的身体系统，因为有些特征的存在可能是尚未可知的皮肤病表型。虽然书面描述很重要，但也应尽可能在专业医院环境下拍摄全套临床照片。这些有助于记录疾病的整体模式，并获得细微皮肤特征的详细特写。

4、 要注意到其他器官系统的相关异常评估嵌合体疾病：在评估嵌合体疾病时，也应考虑一些报道中提及的非皮肤特征。

3

检测是否存在皮肤嵌合异常的方法

1、 血液检查：血液几乎很少用于检测皮肤嵌合体异常，但可以用于检测一些嵌合体疾病患者的非皮肤并发症。如，在患有Schimmelpenning综合征的患者中，代谢性骨病是一个明显的特征，通过检查血液中的钙、磷酸盐、维生素D和成纤维细胞生长因子的含量，确定是否存在代谢性骨病，如果发现异常，应该进行监测和治疗。

2、 组织学检测：皮肤组织学可以用于诊断或细分嵌合体皮肤疾病。有时有助于某些表皮痣的特征描述或鉴别诊断，也有助于复杂血管畸形的细分。

3、 放射学/影像学技术：对于某些嵌合性疾病，强烈建议进行放射或影像学检查，因为这些疾病可以获得队列数据，而且通过监测可以改变治疗方式。文中通过对部分嵌合体疾病的介绍，说明了放射学监测、脑磁共振成像(MRI)和超声监测等技术在嵌合体病诊断、监测和推荐治疗方面的重要作用。如对于面部葡萄酒色斑影响前额区域的婴儿或表现出神经症状的婴儿，建议进行眼科评估和MRI/血管造影，以寻找斯特奇-韦伯综合征的特征。

4、 基因检测：

① 要做哪项基因测试: 随着大规模平行测序技术的发展，使得检测嵌合突变的灵敏度升高，这是获得遗传诊断的第一个关键因素。根据表型可能遗传潜能的差异，选择不同深度的测序策略或根据不同的突变，选择合适的技术手段。如果怀疑染色体水平(相对于单基因)嵌合，需要核型或荧光原位杂交，这需要培养来自新鲜活检的细胞。

② 取样并测试正确的组织：获得遗传诊断的第二个关键因素是取样正确的组织，获取实际携带突变的细胞。第三个关键因素是任何用于基因检测的皮肤活检都不能在福尔马林中固定。

4

管理

1、 多学科综合治疗：患有罕见的皮肤镶嵌异常的患者最终应在专科中心接受多学科团队的检查。因为皮肤嵌合异常领域的迅速发展，新的治疗办法可能会出现，则需要患者在本地或国际罕见疾病登记处进行登记，以便在新疗法的相关临床试验开始时重新与患者建立联系。

2、 皮肤镶嵌异常的恶性风险：总的来说，皮肤镶嵌异常的恶性风险很低。针对少数几种情况，存在恶性肿瘤的管理指南。如，皮脂痣、先天性黑色素细胞痣、磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)错构瘤综合征。

3、 心理支持服务和患者支持小组：由于明显的差异和包括恶性肿瘤风险在内的医疗并发症对社会心理造成的影响，患有罕见皮肤镶嵌异常的个人及其家人经常需要大量的心理支持。

4、 遗传咨询：散发性嵌合体病是由起源于胚胎的致病突变引起的，而不是由亲代配子传播。因此，一般来说，兄弟姐妹复发的风险非常低。孟德尔病的嵌合形式正日益被人们认识到，因此需要对相关的生殖细胞的突变加以重视，以免以配子形式传递给后代。具有叠加嵌合体表型的常染色体显性遗传病的遗传咨询与其他类型的孟德尔常染色体显性遗传病相同。常染色体隐性嵌合体病的咨询意见是，后代可以以杂合子携带者的形式遗传，但产生表型所需的第二次体细胞突变的可能性很小。

5、 皮肤镶嵌异常疾病的靶向治疗：随着这些疾病的遗传基础的发现，靶向治疗的时代已经到来(图3)。这类疗法的吸引力在于有针对性的对特定个体和特定变异提供个性化的治疗方案。事实上，表型诊断和基因型都很有可能在未来的指导治疗中发挥重要作用，但当前对于基因型的研究还相对较少。

图3.参与皮肤镶嵌异常的主要细胞内信号通路示意图

5

结论

该研究为临床医生提供了一种治疗疑似嵌合体患者的实用方法（图4），实用方法是对嵌合体疾病患者进行完整的临床记录和多系统检查，获得具有皮肤表型或非皮肤表型的临床诊断，通过多学科综合分析，如果发现与部分疾病的诊断、治疗或遗传咨询相关，则进一步进行组织学检测或进行基因诊断。文中重新定义了现代遗传学时代的嵌合体，并提出了一种基于遗传机制的新的分类体系。

图4.患者路径:疑似嵌合体病人的实用管理流程图

韦翰斯生物针对目前存在的多种遗传性皮肤病，设计了三种检测方案。

① 遗传皮肤病PanelV1:通过运用靶向捕获及高通量测序技术，对皮肤遗传病PanelV1中的2100+基因进行测序，主要针对胚系突变导致的各类遗传性皮肤病，包含较为全面，测序深度＞100X。

② 遗传皮肤病PanelV2: 通过运用靶向捕获及高通量测序技术，对皮肤遗传病PanelV2（复旦大学附属中山医院皮肤病诊断专家李明教授精心筛选临床常见皮肤遗传病及文献报道通路基因）中的700+基因进行测序，测序深度＞300X，因此针对一些可能存在嵌合或体细胞变异的遗传性皮肤病进行检测，建议送检病变组织。

③ 色素失禁症整体解决方案：通过Long-PCR特异性扩增IKBKG真基因，结合二代测序对真基因IKBKG编码区SNV/Indel进行检测，同时结合MLPA检测IKBKG真基因缺失/重复。

临床可以根据不同的疾病特点选择合适的检测项目。

微信号｜韦翰斯生物

客服电话｜400-187-9166