RA治疗总不好，怎么办？EULAR的这些建议太有用了！

*仅供医学专业人士阅读参考

首个关于难治性RA的治疗指南，请查收~

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，可导致关节畸形、残疾和过早死亡。流行病学调查显示，中国大陆地区RA发病率为0.42%，总患病人数约500万。

随着改善病情抗风湿药（DMARDs）的出现，RA的治疗选择逐渐增多。RA治疗目标是达到临床缓解，在共病或长期患病的情况下，治疗目标可放宽至低疾病活动度。临床缓解也被称为达标治疗，需要频繁评估疾病活动度调整药物推动治疗，但有这么一部分患者：在几个周期的传统合成DMARDs（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）和/或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）后没有达到低疾病活动度或缓解，这些患者可能被称为难治性RA（difficult-to-treat，D2T-RA）患者。

为更好地解决难治性RA患者的需求，8月18日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布了首个关于D2T-RA治疗的指导建议。

该指南截图

改指南共制订了2个总体原则和11个考虑要点（PtCs），涉及RA的诊断、炎性疾病活动的评估、药物和非药物干预、治疗依从性、功能残疾、疼痛、疲劳、目标设定和自我效能以及共病的影响。通过推荐强度（SoR）及证据级别（LoA）来反映证据的质量，其中

• SoR：A-D级，A：强推荐应用；B：中等程度推荐应用；C：弱推荐应用；D：推荐反对应用；

• LoA：0-10：0完全不同意和10完全同意。

D2T-RA定义的3个标准

1.根据EULAR建议进行治疗，在csDMARDs治疗失败后（除非有禁忌证），出现≥2次作用机制不同的b/tsDMARDs治疗失败。

注：①除非由于社会经济因素而受到b/tsDMARDs治疗的限制。

②如果csDMARDs治疗有禁忌证，≥2个具有不同作用机制的b/tsD MARDs治疗失败同样满足条件。

2.至少存在以下一种提示疾病活动/进展的临床表现：

①中度及以上疾病活动度（如DAS28-ESR＞3.2或CDAI＞10）。

②提示疾病活动的临床表现（急性期反应物和影像学表现）和/或症状（关节相关或其他症状）。

③糖皮质激素无法减停（＜7.5mg/d泼尼松或相当剂量)。

④影像学快速进展（有或无活动性疾病迹象）。

⑤根据上述标准，疾病控制良好，但仍有导致生活质量下降的RA症状。

注：影像学快速进展：van der Heijde改良Sharp得分1年增加≥5分或另一种有效评分方法的类似进展。

3.风湿免疫科医生和/或患者认为对体征和/或症状的管理存在问题。

2条总体原则

表1 EULAR对D2T-RA的原则

总体原则1：强调了PtCs和EULAR定义的D2T-RA之间的关系，所有关于RA管理的总体原则和EULAR建议也适用于D2T-RA。

总体原则2：在调整DMARDs治疗之前，确认是否存在RA疾病活动至关重要。因为如果临床表现和/或症状的持续不是由RA疾病活动引起，DMARDs治疗很可能无效，并可能导致多种（b/ts）DMARDs治疗失败。如果RA无疾病活动，但伴随的纤维肌痛、骨关节炎和/或心理状况、依从性差和共病（如感染和恶性肿瘤）也可能导致D2T状态。此外，当确定存在炎症活动时，也应考虑是否还有这些因素的作用。专家一致认为，无炎症活动的情况下，DMARDs治疗不应升级（图1），可以考虑谨慎减量。

图1：PtCs的D2T-RA管理流程

注：渐变蓝色的金字塔背景表明非药物治疗，这在RA的所有阶段都很重要，尤其是在药物治疗有限时更是如此。字母和数字分别表示相应的总体原则和PtCs（见表1和表2）

11条推荐意见

表2 EULAR对D2T-RA的11条治疗建议

看完上面的表或许有点懵，别怕，下文会为您一一解释~

1.准确诊断RA是管理的基石。

• 血清阴性疾病中误诊可能更常见，但D2T-RA患者也应考虑是否存在误诊。

• 一些疾病可能会模拟RA活动，如晶体性关节病、风湿性多肌痛、银屑病关节炎、脊柱关节炎、Still病、系统性红斑狼疮、Rhupus综合征、血管炎、特发性炎性肌病、血清阴性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征、反应性关节炎（如细小B19、风疹、惠普尔病、HBV和丙型肝炎病毒感染)、副肿瘤综合征、骨关节炎和纤维肌痛。并且这些情况可能共存，表现为RA活动。

2.在D2T-RA患者中，综合指数和临床评估可能难以确定患者是否存在疾病活动，而超声可能更好地反应患者“真实”的炎症活动。

3.尽管许多共病可能影响炎性疾病活动的评估，但目前仅发现了肥胖和纤维肌痛的实质性证据，这两种情况也可能并存，进一步使炎性疾病活动的评估更加复杂。

4.据报道，RA患者药物不依从率在30%-80%之间，与非D2T-RA患者相比，D2T-RA患者的药物不依从率更高。而依从性与疾病活动度相关，故在治疗中要优化患者的依从性。

5.越来越多的b/tsDMARDs（具有不同的作用机制）可用于治疗RA。然而，相当一部分RA患者至少有两次对不同MOA的b/tsDMARDs治疗失败，这可能导致D2T-RA。

• 在至少两次b/tsDMARDs治疗失败后，发现了第3次或第4次使用b/ts DMARDs（即托珠单抗、托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和filgotinib）比安慰剂更有效。然而，这些DMARDs中的任何一种不能优先考虑。

  
  

• 在既往多次bDMARDs治疗无效的情况下，几种b/tsDMARDs（TNFi和较低剂量的托珠单抗、托法替布和巴瑞替尼）的效果欠佳。

  
  

• 此外，在至少有1次bDMARDs失败的患者中，非TNFi比TNFi更有效（主要是在TNFi治疗失败的情况下）。

我们目前的PtC建议在第2次或后续b/tsDMARDs治疗失败后，特别是在两次TNFi失败后，改用不同MOA的b/tsDMARDs治疗。

当前PtC与2019年EULAR的RA建议相比，增加了以下内容：

首先，在第2次或后续b/tsDMARDs治疗失败后，再启用一个b/tsDMARDs是有价值的；

其次，在第2次或后续的b/tsDMARDs失败后，首选具有不同MOA的b/tsDMARDs。

6.b/tsDMARDs的有效程度在既往多次bDMARDs治疗失败的患者中通常较低，但这种趋势对乌帕替尼、filgotinib、更高剂量的托珠单抗（静脉给药，8 mg/kg）、巴瑞替尼（每天4 mg一次）和托法替布（每天两次，10 mg）来说不明显（尽管出于安全考虑，托法替布的许可剂量不高于5 mg，每天两次）。

注意：巴瑞替尼（每天4 mg，一次）不应用于75岁以上的患者或肌酐清除率降低（30–60ml/min）的患者。

这表明静脉注射较高剂量的托珠单抗、托法替布和巴瑞替尼可能更适用于先前多次bDMARDs治疗失败的患者。

7.在临床中，共病或许会限制治疗选择，可能导致D2T状态。

以下共病的存在限制RA患者用药情况：

①静脉血栓栓塞症（VTEs）：RA患者使用高剂量促甲状腺激素释放激素存在VTEs的风险。专家一致同意，在有VTEs风险的患者中，应谨慎使用促甲状腺激素释放激素，特别是高剂量促甲状腺激素释放激素。

②有VTEs风险因素的D2T-RA患者，室性心动过速风险增加会限制治疗。

③有关妊娠和哺乳前期和期间安全使用DMARDs的建议可参考2016年EULAR PtCs和2020年ACR指南。

④虽然肥胖本身并不限制药物选择，但肥胖患者的治疗效果可能有所不同。与身体质量指数（BMI）＜30 kg/m2的患者相比，BMI＞30 kg/m2的患者静脉注射英夫利昔单抗的效果可能较差。

8.HBV患者可考虑使用TNFi、阿巴西普和托珠单抗，丙型肝炎患者可考虑使用TNFi。

9.个体化定制的非药物干预也是D2T-RA管理的重要组成部分。在临床实践中，并不总是能够区分炎性和非炎性症状。所有D2T-RA患者都应考虑非药物干预。

10.设定治疗目标是RA管理的核心。EULAR建议，如果RA在3个月时没有改善或在6个月时没有达到治疗目标，临床缓解或至少低疾病活动度是调整治疗策略的理想目标。考虑到D2T-RA患者的疾病史、累积的关节损伤和其他可能导致D2T-RA状态的因素，这些治疗目标对于他们来说可能是不现实的。因此，在D2T-RA治疗目标应针对患者个体进行调整。

11.自我效能感是指患者控制或管理其疾病各个方面的能力，对患者的健康有重要作用，自我效能决定个人思维、感觉和行为，是自我管理的一个重要方面。自我效能感较低的人在面临困难时会很快放弃自己的目标，并且更有可能遭受更严重的疼痛、疲劳、抑郁、焦虑和压力。

总结：

EULAR此次发布的指南为D2T-RA管理提供了一套全面的治疗方案，促进了整体管理方法和个性化的药物和非药物治疗策略。 尽管高质量的证据很少，但这些建议可被视为临床路线图，并将在D2T-RA的管理中为医护人员和患者提供帮助。

参考文献：

[1]Nagy G,et al.EULAR points to consider for the management of

difficult-to-treat rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis 2021;0:1-14.doi:10.1136/annrheumdis-2021-220973

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：卷卷

本文审核：陈新鹏 副主任医师

责任编辑：卡带

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