撰文 | 咸姐
我们已知道，与我们朝夕相处的微生物群可以帮助我们塑造足以应对各种挑战（从癌症到自身免疫）的免疫环境，肠道微生物既可影响局部粘膜免疫，也能影响全身免疫反应，而这一切都促使着人们深入探索肠道菌群如何影响并控制癌症发展的免疫过程及其对治疗的反应。
研究发现，共生微生物对肿瘤进展有着双向作用，这与肿瘤相关免疫细胞依赖于免疫微环境可以促进或阻碍肿瘤进展的观点是一致的，并且这种微环境可以部分地通过免疫系统与微生物群的相互作用来调节【1,2】。除了调节癌变过程，近年来的临床前模型和人体研究发现，肠道菌群是化疗和免疫治疗后获得有效的抗肿瘤免疫所必需的。例如，用抗生素去除肠道细菌会减少治疗诱导的髓系和辅助性T细胞17的反应，从而降低奥沙利铂和环磷酰胺的疗效【3,4】。此外，微生物菌群（包括阿克曼氏菌和双歧杆菌）对免疫治疗的反应也至关重要，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的检查点抑制剂【5】。
化疗和放疗等细胞毒性疗法在几乎所有癌症的治疗中都发挥着不可或缺的作用，人们越来越认识到，这些疗法的疗效部分依赖于通过诱导免疫原性细胞死亡来产生抗肿瘤免疫反应。只是与化疗不同，虽然放疗后的抗肿瘤免疫反应的本质得到了大量研究证实——CD8+细胞毒性T细胞、CD11b+骨髓细胞和树突状细胞在放疗的抗肿瘤作用中起重要作用，但肠道细菌是否会影响这种反应尚不清楚。此外，肠道微生物群的其他成分，尤其是真菌，最近被发现可以通过对树突状细胞和髓样细胞的作用调节各种疾病的炎症反应（包括结肠炎、哮喘和炎症相关结肠癌），但是真菌在放疗抗肿瘤免疫反应中扮演着怎样的角色尚不清楚。
基于以上，近日，来自美国西达赛奈医疗中心的Stephen L. Shiao团队在Cancer Cell上在线发表题为Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy 的文章，发现共生细菌的缺失可导致肿瘤放疗后共生真菌的增殖及抗肿瘤免疫的降低，而靶向抑制共生真菌可以通过减少巨噬细胞介导的免疫抑制来增强辐射诱导的抗肿瘤免疫应答，由此证明了真菌微生物群可以调节细胞毒性治疗后的免疫反应，并且这种影响与细菌微生物群的影响相反，两者共同塑造了辐射诱导的治疗性抗肿瘤免疫。
为了确定共生细菌或真菌是否会改变放疗的效果，本文研究人员采用了一种局部放射线治疗乳腺癌或黑色素瘤小鼠模型，同时在放疗前给予小鼠混合抗生素（Abx）处理并一直持续至放疗结束。结果发现，Abx的处理明显降低了放疗的抗肿瘤疗效，与正常放疗组相比，前者肿瘤生长变快、生存时间缩短。进一步的检测发现，Abx的处理有效地清除了小鼠肠道细菌，但肠道真菌的数量却明显增加了，那么Abx抑制放疗疗效的作用仅仅是由于细菌的消耗，还是由于真菌的扩增呢？于是，研究人员用抗真菌抗生素（AF）处理小鼠（对肠道细菌的影响有限，但可明显降低肠道真菌水平），结果发现，与Abx的处理相反，AF处理增强了放疗延缓肿瘤的生长的能力，提高了乳腺癌和黑色素瘤小鼠的存活率。由此证明，共生细菌可增强放疗的疗效，而肠道真菌则限制了肿瘤对放疗的反应。
随后，为了更好地了解共生细菌和真菌如何影响放疗诱导的抗肿瘤免疫反应，研究人员将Abx和AF处理小鼠经过放疗1周后的肿瘤消化成单细胞悬液，分离CD45+白细胞，并使用多参数流式细胞术进行分析。结果显示，Abx的处理与放疗后CD11b+F4/80+肿瘤相关巨噬细胞的频率和数量增加相关，而与单独放疗相比，AF的处理可显著降低CD4+ T细胞的频率和数量，增加CD8+ T细胞的频率和数量。最值得注意的是，研究人员观察到AF的处理导致PD-1+CD8+ T细胞、PD-1+CD4+ T细胞和CD206+F4/80+抑制性巨噬细胞的显著减少，这与真菌缺失时更强烈的细胞毒性T细胞反应一致，而Abx的处理则导致CD206+F4/80+巨噬细胞的增加。此外，CD8+ T细胞和巨噬细胞任一细胞群数量的减少都会导致AF和放疗对肿瘤生长和生存时间的联合作用显著消失。由此表明，细菌对放疗后活化T细胞的产生很重要，而共生真菌则通过其对巨噬细胞和T细胞的联合作用来调节免疫抑制肿瘤微环境。
为了更深入地了解影响放疗疗效的生态失调的本质，研究人员分析了使用Abx或AF处理1周后肠道细菌和真菌种群组成的变化。对样品多样性的检测显示，Abx降低了细菌和真菌的α多样性，而AF处理增加了细菌多样性，但对真菌多样性的影响有限。真菌ITS-1基因测序显示，在Abx给药后，酵母菌目显著过度生长，因此在大多数情况下成为主导目，进一步细分表明，包括酵母菌和念珠菌在内的特定属的数量有所增加。通过实验使得小鼠体内的白色念珠菌过度生长，可以获得与单独使用Abx处理小鼠后对放疗的疗效及免疫反应相似的结果。此外，研究人员创建了一个无真菌的无菌小鼠模型（ASF小鼠），移植了乳腺癌细胞后，对其进行局部放疗，结果显示，与对照小鼠相比，ASP小鼠放疗后肿瘤生长显著减缓、总生存率延长、PD-1+CD8+ T细胞显著减少。上述实验结果均表明，真菌在调节放疗诱导的抗肿瘤免疫应答中发挥了重要作用，Abx影响抗肿瘤免疫应答的机制之一是通过其对共生真菌微生物群的影响。与此同时，研究人员发现一种感知真菌的关键天然免疫受体——Dectin-1——的表达降低与乳腺癌的生存率之间存在关联，Dectin-1的敲除可抵消AF对放疗的影响，由此表明通过靶向共生真菌所观察到的放疗疗效增强依赖于Dectin-1受体感知真菌的机制。
综上所述，本研究揭示了肿瘤对放疗的反应可受微生物群的调节，肠道微生物群组分中的细菌和真菌均会影响抗肿瘤免疫，并起着相反的作用，首次阐明了肠道真菌在抗肿瘤免疫中曾被忽视的重要作用，从而强调了全面评估肠道微生物多样性对于深入了解肠道微生物群影响癌症治疗机制的重要性，并提出了一种新的以微生物群为基础的治疗靶点，以提高癌症治疗的疗效。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.07.002
参考文献
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3. Iida, N., Dzutsev, A., Stewart, C.A., et al. (2013). Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science 342, 967–970.
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5. Gopalakrishnan, V., Spencer, C.N., Nezi, L., et al. (2018). Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 359, 97–103.
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