单基因缺失促进功能性淋巴管的生长

南佛罗里达大学(USFHealth)的一项临床前研究出人意料地发现了该基因

Foxo 1

作为遗传性淋巴水肿的潜在治疗靶点。这项研究发表于7月15日

临床调查杂志

是和杜兰大学和密苏里州大学的同事一起做的。

淋巴水肿--一种淋巴(淋巴液)积聚在皮肤下软组织的慢性疾病，通常发生在手臂和腿部--引起轻微的疼痛性肿胀。原发性或遗传性淋巴水肿是罕见的，存在于出生时，部分原因是基因突变，调节正常的淋巴管发育。继发性淋巴水肿或后天淋巴水肿是由手术、放射治疗、创伤或寄生虫感染对淋巴系统造成的损害造成的。在美国，淋巴水肿最常影响乳腺癌患者，在淋巴结切除和放射治疗后，发病率在10%到40%之间。

虽然淋巴水肿可以通过按摩和压缩衣服来处理，但没有任何治疗方法来解决其根本原因：最终会在淋巴系统中回流的液体的积累，就像一个溢出的水槽和一个堵塞的排水沟一样。这种停滞的淋巴引发炎症反应，可诱导结缔组织和脂肪组织形成和硬化皮肤，限制运动和增加复发感染的风险。

“淋巴水肿的晚期纤维化阶段不能被按摩，”美国联邦健康莫萨尼医学院分子药理学和生理学助理教授杨英阳博士说。“在疾病早期锁定淋巴瓣是寻找有效治疗淋巴水肿的一个关键方面。如果这种疾病进展得太快，就很难逆转。”

瓣膜丢失或功能障碍干扰淋巴液的流动，与患者淋巴水肿密切相关。但是，还没有人发现新的阀门是否可以生长，或者是否可以修复有缺陷的阀门。

美国联邦卫生组织领导的研究表明，两者都是可能的。

杨博士的小组假设由基因编码的蛋白质

Foxo 1

基于早期美国联邦基金会对控制淋巴瓣膜形成的细胞信号过程的健康发现，在淋巴瓣膜形成中发挥着关键作用。研究人员发现，删除一个特定于淋巴管的单一基因。

Foxo 1

-促进出生后幼鼠和成年小鼠的瓣膜生长明显多于对照组。

Foxo 1

删除。此外，删除

Foxo 1

在模拟人淋巴水肿症的小鼠模型中，瓣膜数目和瓣膜功能完全恢复。

“看到这个令人兴奋。

Foxo 1

杨博士说：“到目前为止，唯一被报道的基因是，删除后会诱导更多的淋巴管形成，而不是抑制瓣膜的生长。我们实际上扭转了瓣膜的丢失，修复了淋巴水肿…基因突变模型中有缺陷的瓣膜的结构和功能。这种类型的发现使一项研究在临床上具有相关性。“

淋巴循环系统--一个与血管循环系统平行的系统--通过收集和控制从组织中漏出的额外淋巴液来帮助维持身体中健康的液体平衡。这一复杂的网络推动水的淋巴液携带蛋白质，营养和毒素破坏免疫细胞通过一个方向，然后返回到循环的血液。淋巴管内的小瓣膜在淋巴液的作用下打开或关闭，使其向前移动，防止向后流入组织。

在主要研究结果中：

• 蛋白质FOXO 1(编码基因)
• Foxo 1
• )通过抑制许多基因来抑制淋巴瓣膜的发育，这些基因共同作用于形成一个成熟瓣膜的多步过程。杨博士说，Foxo 1的行为就像刹车一组阀门形成的基因。“一旦制动器被拆除，所有这些基因都可以被表达出来，这样新的阀门就可以成功地生长。”
• 灭活(击倒)
• Foxo 1
• 幼鼠出生后的淋巴管内皮细胞(LEC)在多个阶段促进了瓣膜的形成。同样，删除LEC-特定的
• Foxo 1
• 在成年小鼠中也增加了瓣膜的形成，与对照小鼠相比没有基因敲除。
• 一种淋巴水肿-椎间盘扩张综合征小鼠模型，淋巴管减少50%，其余瓣膜不正常闭合，并表现出液体回流。但当
• Foxo 1
• 删除后，瓣膜数目增加到与健康对照组小鼠相同水平，缺陷瓣膜结构恢复正常。进一步分析表明，损失
• Foxo 1
• 该模型还显著改善了人原发性淋巴水肿病小鼠的瓣膜功能。