万分之一的衰老细胞就能将死亡风险提高5.2倍！

编者按

本文由「时光派研究院」译自Judith Campisi教授在2020年“衰老研究与药物发现”会议上的发言。

2018年，发表于《自然》杂志的一篇论文指出，哪怕体内只有万分之一的衰老细胞，年轻小鼠就会表现出老年鼠的症状，老年鼠的死亡风险更是增加了5.2倍！而衰老细胞，是存在于每个人体内的。据此，科学家们找出了多种Senolytics药物，试图选择性清除衰老细胞。

我们距一举清除这些“老而不死”的衰老细胞还有多远？备受抗衰老研究关注的Senolytics，其安全性和靶向性究竟如何？如今相关领域的研究又面临哪些困境？今天，衰老细胞研究领域的巨匠Judith Campisi教授将为我们详细讲解细胞衰老。

原视频链接：

https://www.youtube.com/watch?v=OxYk9PAb4is

我们都知道，没有人是因为身体健康而死的，寿命都是因为疾病而走向终结。致死的疾病各不相同，但它们有一个共通点：随着年龄的增长，这些年轻人中很少见的疾病，发病率几乎呈指数上升。作为研究衰老的学者，我们很清楚，这并非偶然事件，其背后必定有一股挥之不去的力量，诱发了这些疾病。

随着年龄的增长，诸多慢性疾病的发病率都呈指数上升

对于小鼠来说，细胞衰老就是一个有力的嫌疑犯。

细胞衰老的各种特征，也就是细胞衰老表型，主要包含相互关联但又彼此独立的三个部分：不可逆的细胞生长停滞、细胞凋亡抗性和具有多面性的分泌表型。

我们一直认为，如果三者同时出现，那么细胞就成了衰老细胞。但近来，这一认知也受到了挑战。比如有人问，神经元已经出现了不可逆的生长停滞了，那么如果神经元出现了具有多面性的分泌表型，它是不是也衰老了呢？这也是学界非常关心的问题，一旦找出了答案，我相信研发抗衰药物的底层逻辑都会随之改变，所以还请大家多多关注。

细胞衰老是把双刃剑

现在很清楚的一点是，细胞衰老是由一些与诱发癌症和导致衰老相关的因素造成的，所以它必然会产生基因组损伤等负面影响。

细胞衰老有很多诱因，比如线粒体功能紊乱、高血糖、晚期糖基化终末产物等扰乱代谢的因素和癌症等等。这些都是随着年龄增长而出现的问题，最终会导致衰老。考虑到这一点，我们的确需要采取措施避免细胞衰老。

不过，细胞衰老也是能产生一定益处的。比如生长停滞可能会抑制肿瘤的形成，有利于抗癌。衰老相关分泌表型的很多产物能促进胚胎发育，小鼠等动物的分泌表型在组织修复和伤口愈合中扮演着重要角色。

另外，分泌表型还会影响分娩，如小鼠的分泌表型决定了它们分娩的时间。目前还没有学者研究过分泌表型是否会影响人的分娩，但可以确定的是，早产的女性，子宫蜕膜衰老也更早。

这就说明，细胞衰老表型是把双刃剑，既能带来益处，也能导致衰老。在研发药物等手段干预这一表型时，必须铭记这一点。

药物抑制衰老细胞

现在关于衰老细胞的研究都是基于生物标识进行的，包括细胞的分泌物还有抑癌基因p16、p21的表达这种细胞内的变化等等。但问题在于，这些标识全都不是专门针对细胞衰老的，所以目前，我们得观察多个标识，结合起来，才能找出人类和小鼠体内的衰老细胞。

这些衰老细胞具有两个生理特征。

首先是年龄越大，它们的数量就越多。据我所知，在所有已经研究过的脊椎动物中，包括在大脑等组织中，衰老细胞的数量都是随年龄的增长而增加的。比如有学者研究了老年人和年轻人的皮肤，发现真皮和表皮中都可能存在衰老细胞。就连一些无脊椎动物，比如果蝇，它们的部分组织中也有这样的衰老细胞。

另外，大多数情况下，衰老细胞的比例都是比较低的，最多大概也就10%左右。

除了随年龄的增长而变多以外，衰老细胞的第二个特征是，会在多种衰老相关疾病的病理中出现。比如，动脉粥样硬化中有衰老的内皮细胞，与衰老相关的骨关节炎中会出现衰老的软骨细胞，内脏脂肪中的衰老细胞也非常多。

神经退行性疾病也是如此。随着年龄的增长，大脑中的衰老细胞会越来越多，这些衰老细胞会分泌出一些分子，破坏邻近细胞的功能，诱发衰老相关的退行性疾病。

这种衰老相关的分泌表型还与癌症相关。随着年龄的增长，我们体内都会累积癌前细胞，即便是年轻人也会出现癌前病变。让这些癌前细胞完全发展为恶性肿瘤的，就有可能是这种分泌表型。

但前面也提到，我们需要分泌表型来保障正常的胚胎发育、分娩和伤口愈合。那有没有什么办法能让我们取其精华、去其糟粕呢？

这就要看我们今天重点要聊的两类药物——Senomorphics和Senolytics了。

先来看Senomorphics。

怎么改变衰老表型呢？很多人最先想到的就是阻止细胞分泌。因为很多衰老表型都是由细胞分泌的促炎性细胞因子和生长因子以及DAMPS（损伤相关的分子模式）造成的，那么阻止了细胞的分泌行为，应该就能解决问题。这也正是Senomorphics的作用——抑制衰老相关分泌表型，消除细胞间通讯的有害影响。

研究伊始，我们找到了一些靶点，比如我们实验室发现的诱发细胞分泌的主要通路包括DNA损伤反应、p38MAPK-NF-kB和mTOR通路。

好消息是，制药公司已经研发出能抑制这些通路的药物了。但问题在于，一方面，我们不想持续抑制这些通路，因为它们对维持组织内稳态来说不可或缺（内稳态对细胞的正常运转至关重要）；另一方面，只有一直用药，抑制这些通路，细胞才不会继续分泌，这两者是相互矛盾的。而且目前，不管哪一种药，健康人长期服用都会产生副作用。

所以说，尽管短期来看，阻止细胞分泌这条方案的确行得通，我们还是需要长期有效的解决方案，也就是选择性清除衰老细胞。

为检验这一思路是否可行我们和梅奥诊所都设计出了转基因小鼠模型进行试验，发现通过转基因手段的确可以诱导衰老细胞的凋亡，清除衰老细胞。现在有四、五十个研究室都在用这两种小鼠模型研究他们所关心的各种疾病，相关发现已经多到我无法一一记录下来。这些研究一次次证明，利用转基因手段清除衰老细胞对治疗多种疾病都有好处，能推迟发病时间，减轻症状，甚至逆转骨关节炎等部分疾病。

转基因小鼠试验中如此丰硕的成果，自然推动了用于“选择性”清除衰老细胞的药物Senolytics的研究。这里之所以将“选择性”打上了双引号，是因为我们对相关药物的选择性还不够了解，需要进一步研究。我们目前可以确定的是，由于衰老细胞终归是占少数的，清除这些细胞时，大多数细胞的组织并不会受到影响，也就不会造成太大伤害。

简单来讲，目前Senolytics研究可以总结为三句话：

第一，没有任何一种药物能清除所有衰老细胞；

第二，Senolytics药物既有合成的，也有天然的；

第三，很多合成的Senolytics药物都是研究失败的抗癌药物。

第三点很有趣，因为清除衰老细胞和清除癌细胞的策略其实差异很大。治疗癌症的时候，要清除所有癌细胞才能避免复发；但在清除衰老细胞时，就目前的小鼠试验来看，即使只清除70%、80%，也能显著延长健康期。

那为什么我们不能找出单独一个靶点，研发药物，一举消灭所有衰老细胞呢？

一个原因是，衰老细胞具有明显的异质性，也就是不同类型的衰老细胞间差异非常大，导致我们很难找出一个共性的靶点。

比如很多衰老细胞都会表达p21基因和MICA基因，它们可以作为清除所有衰老细胞的靶点吗？为解答这一问题，有学者曾对比了人类未衰老的正常细胞和由基因毒性或化疗药物诱发衰老的细胞，结果发现，整体来看，未衰老的细胞很少会表达这两种基因。但问题是，有些衰老细胞很少、甚至不会表达这两种基因。这就意味着，无论我们是靶向p21基因还是MICA基因研发药物，虽然不太可能误伤未衰老的细胞，但总会有衰老细胞成为漏网之鱼。面对这一问题，最根本的解决方案还是了解衰老细胞的异质性。

不同的细胞类型，其衰老表型，尤其是分泌表型，都会有所差异。比如同样用电离辐射诱发细胞衰老，成纤维细胞和星形胶质细胞的分泌物既有重叠部分，也有不同之处。

而且，衰老表型，尤其是衰老相关的分泌表型，是会随着时间的推移而发生改变的。

比如有研究人员进行过试验，发现通过电离辐射诱发人类细胞衰老后，与促纤维化相关的ALOX5基因的表达量先是快速升高，然后下降，接着再升高，最后缓慢下降。

抗纤维化的前列腺素基因PTGS2的表达却明显不同。如下图，初期PTGS2基因的表达并无明显变化，之后的几天、甚至几周却持续增加。

最后，衰老相关的分泌表型还会因为一开始造成细胞衰老的原因不同而有所差异。而到底是什么导致了体内细胞自然衰老，也是学界的一大空白。

衰老研究有望转化临床应用

说了这么多不确定性，再来看条好消息。最近，我们发表了一篇论文，将一些主要的细胞分泌物和人类血浆中的一些衰老的生物标识进行对比，发现两者有大约40种蛋白都是重合的。这一发现或将有助于我们研究如何测量衰老细胞数量，从而将靶向治疗衰老的疗法转化为临床应用。

总而言之，一些衰老细胞会短暂地存在于人体中，带来组织修复和维护组织的自稳等益处。但随着年龄的增长，一些衰老细胞会残留在人体内，不再发挥这些益处，而是开始诱发各种衰老相关疾病。

作为研究人员，我们还需要做大量工作，了解各种衰老细胞的差异，找出方法来分辨人体中的衰老细胞到底哪些在发挥益处，哪些在诱发疾病，从而使研发的药物更具针对性。我相信，我们一定能研发出安全、具有靶向性的Senolytics药物，延长人的健康期。

—— TIMEPIE ——

参考文献

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[5] https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200116141730.htm

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