新发现！浙江大学林爱福团队揭示液-液相分离可促进致癌YAP 信号

长链非编码 RNA (lncRNA) 正在成为组织稳态和癌症发展中信号转导的一类新的重要调节因子。液-液相分离 (LLPS) 发生在广泛的生物过程中，而其在信号转导中的作用在很大程度上仍未被破译。

2021年7月15日，浙江大学林爱福团队在Cell Research 在线发表题为“A phosphatidic acid-binding lncRNA SNHG9 facilitates LATS1 liquid–liquid phase separation to promote oncogenic YAP signaling”的研究论文，该研究发现了一种脂质相关的 lncRNA，小核仁 RNA 宿主基因 9 (SNHG9) 作为促肿瘤 lncRNA 驱动大肿瘤抑制激酶 1 (LATS1) 的液滴形成并抑制 Hippo 通路。

从机制上讲，SNHG9 及其相关的磷脂酸 (PA) 与 LATS1 的 C 端结构域相互作用，促进 LATS1 相分离并抑制 LATS1 介导的 YAP 磷酸化。SNHG9 的缺失抑制了异种移植乳腺肿瘤的生长。临床上，SNHG9 的表达与 YAP 活性和乳腺癌进展呈正相关。综上所述，该研究结果揭示了肿瘤促进 lncRNA（即 SNHG9）通过促进信号激酶（即 LATS1）的 LLPS ，在信号转导和癌症发展中的新调节作用。

lncRNA 能够调节关键的细胞功能和癌症进展。越来越多的研究表明，细胞质 lncRNAs 是细胞内信号通路的重要介质，包括 NF-κB 信号通路、HIF-1α 信号通路等。lncRNA 可以自然地与细胞膜的脂质成分结合以调节细胞信号事件。结合膜磷脂 PIP3 的 lncRNA LINK-A，它促进了 AKT-PIP3 相互作用和随后的 AKT 酶促激活。进一步描述 lncRNA 在细胞信号网络中的潜在特性，将有助于发现新的癌症治疗靶点。

通过液相分离 (LLPS) 或冷凝形成的无膜隔室对于细胞功能的时空调节至关重要。LLPS 由多价弱相互作用驱动，涉及固有无序区域 (IDR)、折叠蛋白质和支架 DNA 或 RNA 分子。在细胞核中, LLPS 对于异染色质形成和基因表达调控至关重要。例如，yes 相关蛋白 (YAP) 在细胞核中形成液体状凝聚物，从而诱导其靶基因的转录。 最近的研究表明一些蛋白质参与信号转导经历 LLPS，例如DNA 诱导的 cGAS 相变促进其酶活性和先天免疫反应中的 cGAMP 产生。阐明 lncRNA 介导的细胞质相行为将进一步丰富对信号转导中 LLPS 的理解。

磷脂酸 (PA) 是膜的组成部分，对膜动力学很重要。产生 PA 的主要代谢途径有以下三种：(1) 磷脂酶 D (PLD) 催化磷脂酰胆碱 (PC) 水解生成 PA；(2)溶血磷脂酸酰基转移酶(LPAAT)催化LPA向PA的转化；(3) 二酰基甘油激酶 (DGK) 磷酸化 DAG 以产生 PA。PLD-PA 信号传导在细胞代谢、肿瘤发生、自噬和胞吐作用中起重要作用。此外，PLD 产生的 PA 与LATS1激活 YAP活性。

在过去的几十年里，Hippo 通路已被证明是通过限制其下游效应子 YAP 的肿瘤抑制信号通路。Hippo 通路的失调与广泛的癌症相关。在哺乳动物系统中，MST1/2 磷酸化并激活 LATS1。之前的一项研究表明，PA 通过结合 LATS1 抑制 LATS1-MOB1 复合物的形成，导致 LATS1 失活，从而充当 Hippo 通路的关键调节剂。一旦YAP 在 S127 被 LATS1/2 磷酸化，则被 14-3-3 蛋白隔离在细胞质中。未磷酸化的 YAP 移位到细胞核中并与 TEAD 转录因子结合以促进下游基因的转录。先前的研究还表明，lncRNA MAYA 通过在骨转移过程中抑制 MST1 来调节 YAP 活性。然而，lncRNA 的详细调节及其在 Hippo 通路中的作用仍然很大程度上未知。进一步描述参与 Hippo 通路的 lncRNA ，可能为生理止血和癌症等人类疾病提供新的见解。

在这项研究中，发现一种脂质相关的促肿瘤 lncRNA、小核仁 RNA 宿主基因 9 (SNHG9) 参与了 Hippo 通路的调节。从机制上讲，SNHG9 及其相关的 PA 结合 LATS1 并通过诱导 LATS1 的 LLPS 来抑制 LATS1 激酶活性。临床上，SNHG9 表达与晚期乳腺癌中的 YAP 激活呈正相关。这些发现通过驱动 LATS1 的液滴形成揭示了癌症相关的 lncRNA 作为 YAP 的关键调节剂。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-021-00530-9