肝胆管细胞癌那些事儿

文章转载自：剑胆琴心的流水账

专家简介：施宝民，中德双博士、博士后、主任医师、教授、博士研究生导师。现任同济大学附属同济医院普外科主任、同济医院大外科副主任。擅长普外科各种疑难杂症的诊治，尤其是肝胆胰脾良恶性肿瘤、各类胆石症、门静脉高压症的外科治疗及胃肠肝胆外科疾病的微创外科治疗。

张女士，今年65岁了，体检发现左侧肝内胆管结石10余年，每隔1~2年发作一次，发热，腹痛，恶心呕吐。到医院诊断为肝内胆管结石并胆管炎，每次输液治疗3~5天就好转。医生建议她手术治疗，需要切除含有肝内胆管结石的左侧肝脏。她感觉每次药物都能好转，不想做手术，也一直未引起重视。

前不久感觉胃口较差、体重减轻、乏力明显。到医院检查，CT提示肝左叶巨大肿瘤，侵犯到第二肝门，肝中静脉和肝左静脉，向前侵犯到门静脉左支。

当地医院认为已经无法手术了，这可让张女士一家大吃一惊。长了肿瘤而且可能切不掉了。紧急通过朋友联系到上海市同济医肝胆外科施宝民主任。施主任说可以来医院再检查，评估是否可以手术。在充分的评估和准备后，施宝民主任医师团队成功得实施了左半肝切除术，术后恢复顺利，第8天出院。病理证实是左肝的胆管细胞肝癌。

那么什么是“肝胆细胞癌”呢？

一、什么是肝胆管细胞癌

肝脏的恶性肿瘤根据细胞来源主要分为两类，一种是来源于肝细胞的肿瘤，即一般所说的肝细胞肝癌；还有一种源于肝脏内胆管细胞的恶性肿瘤，称之为肝胆管细胞癌；也有少部分是混合型的，既有肝细胞肝癌的成分，也有肝胆管细胞肝癌的成分。肝内胆管细胞癌是指发生于二级胆管及以上胆管上皮的癌症，因为这一部分胆管位于肝脏里面，所以叫肝内胆管细胞癌，以此区分肝门部胆管癌以及肝外胆管癌。肝内胆管细胞癌发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%～15%。近20年来，全球范围内肝内胆管癌的发病率呈上升趋势。根治性手术切除是目前惟一可能治愈肝内胆管癌的治疗方式，因肝内胆管细胞癌发病隐匿,侵袭性强, 大部分病人确诊时多处晚期，失去了根治性切除的机会。由于缺乏有效治疗方法,肝内胆管癌预后极差，凶险异常。

二、肝内胆管癌的危险因素和筛查

目前对肝内胆管癌的危险因素尚不完全清楚。根据流行病学和临床研究报道，以下因素可能与肝内胆管癌发病相关，但也有部分病人的病因不明。

肝内胆管结石：

肝内胆管结石与胆管恶性肿瘤的相关性已被普遍接受。

病毒性肝炎：

HBV和 HCV感染，及其所导致的肝硬化已被证实是肝内胆管癌的重要危险因素。

原发性硬化性胆管炎（PSC）：

已有的研究结果证实：PSC与胆管癌的发病风险呈正相关，有PSC背景的肝内胆管癌病人具有年龄偏年轻的特点。

先天性胆道异常：

先天性胆道异常包括Carolis氏病、胆总管囊状扩张症和先天性肝纤维化等。

肝吸虫病

其他危险因素：

肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、毒性物质和职业暴露等。

《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）》建议：

（1）肝内胆管结石、病毒性肝炎、PSC、先天性胆道异常、肝吸虫病、代谢性疾病、毒性物质和职业暴露等可能是肝内胆管癌的危险因素（证据等级：中；建议等级：强烈建议）。

（2）对于存在危险因素的人群，超声检查、血清CA19-9、CEA和CA125水平可作为目前的早期筛查手段（证据等级：中；建议等级：一般建议）。

（3）鼓励开展更深入的肝内胆管癌流行病学和血清学标志物研究，为高危人群的确定和筛查提供基础。

三、肝内胆管癌的病理学诊断和分型

1.大体分型：

肝内胆管癌大体分型包括肿块形成型、管周浸润型、管内生长型和混合生长型4种类型。肿块形成型肝内胆管癌最为常见，占比>85%。该型肝内胆管癌通常有明确的肿瘤边界，但通常缺乏完整包膜，手术切面呈灰色或灰白色，质地较硬，可有肝内转移；管周浸润型常沿胆管侵袭性生长和扩散，可导致胆管狭窄；管内生长型的特征是扩张的胆管内存在乳头状或结节状病变；混合生长型的特征是肿瘤内存在多种大体分型表现和生长模式。

2.组织病理学诊断和分型：

肝内胆管癌的组织病理学表现包括高分化、中分化或低分化腺癌，以及罕见的变异型。由于缺乏与其他肝脏转移性腺癌相鉴别的可靠生物学标志物，因此，肝内胆管癌的病理学诊断尚需结合临床特征和血清学检查结果。肝内胆管癌的生物学标志物包括CK7、CK19和Muc-1，免疫组织化学染色均表现为胞质阳性染色，此外，还可辅以pCEA和AQP-1的免疫组织化学染色，也表现为胞质阳性染色。

3.鉴别诊断：

肝内胆管癌的病理学诊断需与混合型肝癌、低分化肝细胞癌鉴别。

2020版共识建议按照WHO 2010版分类标准进行肝内胆管癌的组织病理学诊断和分类。2010版分类标准中，混合型肝癌的组织病理学诊断要点为单个肿瘤结节内同时表现肝细胞癌和胆管癌组织结构，并同时表达两种恶性肿瘤的生物学标志物。

在肿瘤组织内采用中华医学会病理学分会 “7点”基线取材法进行组织病理样本取材，并应用肝细胞癌和胆管癌标志物对同一病理组织切片分别进行免疫组织化学染色，通常可以鉴别诊断肝内胆管癌与低分化干细胞癌。

4.病理学分型与预后的相关性：

已有的研究结果显示：肿块形成型肝内胆管癌的预后显著优于其他3种大体分型，细胆管型肝内胆管癌的预后显著优于胆管型肝内胆管癌，病毒性肝炎相关肝内胆管癌的预后优于肝内胆管结石相关肝内胆管癌，周边型肝内胆管癌预后优于围肝门型肝内胆管癌。

病毒性肝炎相关或周边型肝内胆管癌多数为细胆管型，部分可能起源于毛细胆管（胆管直径<15 μm），与细胆管癌相似。而近肝门区的肝内胆管癌多数起源于较大分支胆管，符合胆管型肝内胆管癌的组织病理学特征，其胆管浸润、淋巴结转移和神经侵犯的发生率远高于细胆管型肝内胆管癌，从而导致更差预后。

5. 发病的分子机制：

早期的研究结果显示慢性胆道炎症刺激，及胆汁淤积胆汁酸刺激引起炎症因子释放、生长因子激活，可导致IL-6/MAPK/STAT、HGF/MET、EGF、p53等信号通路调控失衡，从而引起肿瘤性增殖及促血管生成，以及侵袭转移增强和失凋亡等病理学改变。

四、肝内胆管癌的临床诊断

1.临床表现

肝内胆管癌的体征和症状包括黄疸、腹痛、发热、体重减轻、虚弱和瘙痒。但早期肝内胆管癌病人通常无症状。与肝外胆管癌不同，肝内胆管癌病人也较少出现梗阻性黄疸。肿瘤进展时，病人可出现右季肋区或背部疼痛、不明原因低热、体质量减轻等。目前，大多数病人是通过健康体检或其他疾病检查时依据影像学检查偶然发现肝内胆管癌。

2.肿瘤标志物：

CA19-9、CEA和CA125是肝内胆管癌最常用的血清学标志物。上述血清学标志物的特异性尚不理想，但仍具有辅助诊断价值，并可提示病人预后。

3.影像学检查：

影像学检查是肝内胆管癌临床诊断的主要手段，同时有助于肿瘤分期评估和可切除性判断。增强CT和MRI检查是肝内胆管癌的主要临床诊断手段；PET-CT或PET-MRI检查对淋巴结和肝外远处转移具有诊断作用；上述影像学检查结合MRCP检查有助于判断肝内胆管癌的可切除性。

肝内胆管癌在各种影像学检查上的表现为：

（1）超声检查时表现为低回声肿块，可伴有肝内胆管扩张，增强超声造影检查可表现为密度较高的肿瘤。

（2）CT平扫检查时表现为边缘不规则低密度肿块，增强扫描后动脉期常见肿瘤边缘强化，静脉期和延迟期可见进行性信号减弱。肝内胆管癌常见从动脉期、静脉期到延迟期肿瘤中心信号逐渐增强。此外，增强CT检查对肝门部淋巴结转移具有较好的提示作用。

（3）MRI检查时，肝内胆管癌在T1加权像表现为低信号，T2加权像表现为高信号，T2加权像也可表现为与纤维化区域相对应的中心低强度。MRI检查增强扫描可表现为动脉期肿瘤周围增强，随后表现为增强信号同心向填充；延迟期信号中心性缓慢增强，提示肝内胆管癌及其纤维化表现。MRCP检查可显示肝内胆管癌肿瘤位置，既可与肝外胆管肿瘤相鉴别，也可通过分析肿瘤与胆管系统的解剖关系进行手术方案设计。

（4）PET-CT检查对肝内胆管癌诊断的灵敏度可达80%～90%，尤其对于肿块型肝内胆管癌有较高检出率。但由于缺乏组织病理学证据，尚无法对该检查的特异度作出准确评价。

4.肝穿刺活组织病理学检查：

肝穿刺活组织病理学检查可确诊腺癌组织，结合其他临床资料通常有利于诊断肝内胆管癌。对可切除肝内胆管癌不建议术前行肝穿刺活组织病理学检查。

四、肝内胆管癌的临床分期

肝内胆管癌肿瘤体积是预后重要因素，建议术前和术后详细记录以利于临床分期。传统上将胆道系统的肝内肿瘤归为原发性肝癌。2010年，第7版美国癌症联合委员会（AJCC）将肝内胆管癌从肝癌中划分出来，归属于胆管癌，以便于临床决策，同时制作了独立的肝内胆管癌TNM分期。其中在第7版TNM分期中T分期并未纳入肿瘤最大径这一因素。而随后第8版TNM分期则纳入了肿瘤最大径这一因素。

第8版与第7版AJCC/TNM分期系统肝内胆管癌比较见表1

此外，与第8版AJCC/TNM分期系统比较，列线图分期具有个体化预后评估作用，可作为个体化治疗的决策工具。

总体来说，AJCC TNM分期系统可以有助于判断预后，但并不能完全准确评估肿瘤能否被切除，是否可切除仍需取决于术前影像学的评估以及术中的探查情况。

五、肝内胆管细胞的治疗

根治性手术切除目前是肝内胆管癌惟一可能的治愈手段。但肝内胆管癌病人预后较差，术后5年存活率较低，有报道可达20%～40%。

肝内胆管癌术后复发治疗：

肝内胆管癌术后复发和转移是影响肝内胆管癌病人预后的危险因素。由于肿瘤自身特性，肝内胆管癌术后复发率较高，约为70%，最常见的复发部位是肝脏。复发的主要危险因素包括组织学阳性切缘和淋巴结受累等。一般来说术后复发的治疗手段包括再切除、辅助放化疗、射频消融治疗及经肝动脉灌注化疗等。

专家简介

施宝民

同济大学附属同济医院肝胆外科

主任医师，教授，博导

擅长

普外科各种疑难杂症的诊治，尤其是肝胆胰脾良恶性肿瘤、各类胆石症、门静脉高压症的外科治疗及胃肠肝胆外科疾病的微创外科治疗。

简介

同济大学附属同济医院肝胆外科主任医师、教授、博士研究生导师。2000年毕业于华中科技大学同济医学院，获得博士学位，2004年赴法国欧洲微创外科中心进修腹腔镜外科。2007年~2008年国家留学基金委全额资助在德国洪堡大学Charite 医学院作访问学者，并获得德国医学博士学位。

主要从事普外科尤其擅长肝胆胰脾外科及其微创外科的基础和临床研究。对于肝胆胰及消化道肿瘤、复杂的肝内外胆管结石、门静脉高压症的外科治疗和微创外科技术有较深入研究。作为高级访问学者，在德国师从著名外科学家、欧洲外科学会主席Neuhaus教授。开展各类腹部大型复杂及微创外科手术，实施手术数千例，以创伤小、并发症低、恢复快、远期临床效果好为特色。

近年来相继开展保留十二指肠的胰头切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术、保留脾脏的胰体尾切除术、精准半胆或肝段切除术、部分脾切除术、合并部分肝及胰十二指肠切除的胆囊癌扩大根治术、合并半肝切除的肝门部胆管癌的扩大根治术等多种新术式，赢得国内外同道的认可及广大患者的好评。

腹腔镜微创外科技术可以熟练应用于各类肝胆胰脾及胃肠外科手术。腹腔镜下肝叶切除、胰腺肿瘤切除，腹腔镜下胆总管切开取石、腹腔镜下脾脏切除及脾段切除术等，积累了丰富经验。还开展了经脐单孔胆囊切除、肝囊肿切除等单孔微创外科手术。不但见效快，同时疤痕小或者无疤痕，做到了术后较好的美容效果。

先后承担国家自然基金等国家10项。多次赴欧美等国家参加国际会议并大会发言。获得省部级三等奖多项。国内外发表论文100余篇，SCI收录杂志20余篇。主编专著2部，副主编2部，参编专著10部，英文专著《Liver cancer: new research》在美国NOVA出版社出版。

担任中华医学会外科分会实验与转化医学学组委员，上海市抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员，科技部国际合作计划评审专家、上海市普外专业委员会委员、上海市普外专业委员会胆道外科学组委员、上海市普外科质控专家委员会委员、中国医师协会上海肿瘤医师分会委员、中国医师协会上海普外医师分会委员、上海中西医结合外科委员会常务委员、上海中西医结合外科委员会腹腔镜微创外科学组副组长，上海市医学会第四届医疗事故鉴定委员会专家、中国微循环学会肿瘤专业委员会肝胆胰学组副组长、中国医院协会医疗技术委员会肝胆胰肿瘤专家组组长、中国研究型医院协会数字分会胆道损伤专业委员会委员、国家自然基金评审专家、《World Journal of Gastroenterology》、《世界华人消化杂志》编委，《国际外科学杂志》编委，《中华实验外科杂志》编委，《中国现代普通外科进展》青年编委，《中华医学杂志(英文版)》等。