ctDNA指导尿路上皮癌的辅助免疫治疗

撰文 | 十一月

责编 | 兮

癌症治疗后需要采用微创方法检测术后残留疾病，以确定癌症患者是否有转移性复发的风险。其中，循环肿瘤DNA (Circulating tumour DNA，ctDNA) 有望作为分子残留疾病和复发的生物标记物【1】。

2021年6月16日，美国罗氏/基因泰克公司Sanjeev Mariathasan研究组与Thomas Powles（第一作者）合作发文题为ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma，对581名接受过手术的患者进行检测，并对这些患者体内的ctDNA助阿替利珠单抗（Atezolizumab）的随机III期试验和可手术的尿路上皮癌的残留量进行检测后，对分子残留疾病的程度进行评估，提出了利用ctDNA作为指导尿路上皮癌的辅助免疫治疗的新思路，并对癌症的术后护理提供重要的参考价值。

在多种实体肿瘤类型中，ctDNA作为肿瘤负荷的生物标志物是一个新兴领域【1,2】。ctDNA可以通过肿瘤特异性的体细胞基因组改变与生殖细胞游离的DNA区分开来，并且可以直接通过抽血进行检测。同时，ctDNA可以克服基于组织样品进行生物标记物检测的缺点，因为组织样品的获取需要进行有创手术、病例档案样本参考以及受到肿瘤异质性的影响。基于这些优点，ctDNA越来越多的被用于指导癌症的治疗策略。在早期癌症环境中，ctDNA阳性被认为是分子残留疾病（Molecular residual disease，MRD）的可能证据【3】。新的研究表明，ctDNA的动态变化可能与治疗反应以及治疗后的转移和复发相关【4】。

一直以来，术后确认病人是被完全治愈还是仍有分子残留疾病是个难点。由于ctDNA的多种优点，大家已将研究的目光转移到了ctDNA在治疗后评估应用上，但是ctDNA是否能够成功地选择患者进行辅助治疗还有待证实。为了对这一想法进行探究，作者们对一项随机辅助实验进行研究，其中将阿替利珠单抗与手术切除的尿路上皮癌手术后观察进行比较。尿路上皮癌的手术后复发率很高【5】。而阿替利珠单抗是一种PD-L1的单克隆抗体，在多种肿瘤的临床治疗中都具有疗效【6】。

图1 病人术后ctDNA状态的评估

作者们发现，与观察组相比，ctDNA阳性患者在进行阿替利珠单抗处理后改善了无病生存期和总生存期（图1）。但是ctDNA阴性患者无论是否进行阿替利珠单抗处理，其无病生存期或者总生存期并没有显著的差异。另外作者们对于ctDNA阳性患者肿瘤的转录组学分析后发现，其中细胞周期相关蛋白以及角蛋白的表达水平显著升高。这些数据表明，与ctDNA阳性和复发风险高的患者相比，辅助进行阿替利珠单抗治疗可能与改善预后相关。如果该现象在其他肿瘤中也能够得到验证，那么将对癌症术后治疗的转移和复发的鉴定找到新的“抓手”。

根据分子残留疾病的识别来进行个性化治疗，而不是等到复发后将会是癌症临床治疗领域的一个重大改变。作者们通过对术后出现分子残留疾病的ctDNA阳性的高风险人群的分析发现，使用辅助免疫佐剂阿替利珠单抗处理会预后有明显的改善。另外，通过对蛋白质和转录组生物标记物的分析，作者们揭开了ctDNA阳性的病人体内对阿替利珠单抗辅助治疗发生响应的生物学分子机制，突出了免疫与肿瘤微环境之间的相关性。

总的来说，该工作发现ctDNA作为分子残留疾病以及与阿替利珠单抗处理后反应的生物学标记物的重要作用，同时与肿瘤术后的恢复和预后结果预测相联系，这些结果将会改变大家对于癌症术后护理的认识。如果该现象能够在尿路上皮癌之外的其他肿瘤中得到验证，将会更加广泛地改变临床实践。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03642-9

参考文献

1 Chin, R. I. et al. Detection of Solid Tumor Molecular Residual Disease (MRD) Using Circulating Tumor DNA (ctDNA). Molecular diagnosis & therapy 23, 311-331, doi:10.1007/s40291-019-00390-5 (2019).

2 Christensen, E. et al. Early Detection of Metastatic Relapse and Monitoring of Therapeutic Efficacy by Ultra-Deep Sequencing of Plasma Cell-Free DNA in Patients With Urothelial Bladder Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 37, 1547-1557, doi:10.1200/jco.18.02052 (2019).

3 Abbosh, C. et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature 545, 446-451, doi:10.1038/nature22364 (2017).

4 Nabet, B. Y. et al. Noninvasive Early Identification of Therapeutic Benefit from Immune Checkpoint Inhibition. Cell 183, 363-376.e313, doi:10.1016/j.cell.2020.09.001 (2020).

5 Stein, J. P. et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 19, 666-675, doi:10.1200/jco.2001.19.3.666 (2001).

6 Balar, A. V. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet (London, England) 389, 67-76, doi:10.1016/s0140-6736(16)32455-2 (2017).