▎药明康德内容团队编辑
今日，《自然》杂志在线发表一篇关于癌症机理的最新论文。由北卡大学教堂山分校领衔的研究团队发现一种激活特定基因、诱发癌症的全新机制！“我们的研究可能打开通往攻击癌细胞的全新道路。”研究负责人之一Gang Greg Wang教授说道。
▲本研究负责人之一Gang Greg Wang教授（图片来源：UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center）
我们都知道，癌症发生往往与遗传变异有关。在本研究中，科学家们把注意力放在了一种能导致白血病的变异上——在一些白血病细胞中，会出现NUP98和HOXA9基因的异常融合。两者的融合产物NUP98-HOXA9具有转录因子的活性，能促进癌症发生。
在这个融合蛋白中存在一些不具有结构的无序区域（IDR），它们的用途一直是个谜。在本研究中，科学家们揭露了这些蛋白无序区域令人意外的新功能，带来了癌症发病的洞见。
具体来看，这支团队发现NUP98-HOXA9中的无序序列虽看似不具备生物学上的特性，但却具备物理学上的某种性质，能在细胞核中引发“液-液相分离”。这个术语其实很好理解，就好像水和油都是液体，但如果把水和油混在一起，它们并不会完美融为一体，而是会以分离的状态共同存在，水还是水，油还是油。
进一步研究发现当NUP98-HOXA9蛋白想要触发“液-液相分离”，浓度需要达到一个关键的阈值。而一旦启动这个状态，就会改变它的特性。本研究的第一作者指出，NUP98-HOXA9与DNA的结合能力会因此变强，产生“超级增强子”效应，让这个融合蛋白更具活性，导致恶性血液癌症的发生。
▲常见的水油分离现象，竟还和致癌机理有关（图片来源：Rolf Dietrich Brecher from Germany, CC BY 2.0 , via Wikimedia Commons）
更夸张的是，在发生“液-液相分离”后，NUP98-HOXA9融合蛋白还能影响基因组的三维结构！研究人员们指出，这种蛋白会让染色质形成一个环，控制基因组哪些区域被激活。如同研究人员们所预料，这个新形成的环中富含原癌基因，也从侧面解释了为何这个融合蛋白会导致白血病。
研究人员们提到，之前一直没有明确证据表明相分离可以让染色质成环，而本研究提供了首个明确证据。此类环状结构能够将致癌基因的不同调控区域连在一起，增强致癌基因的表达。
“相分离及它在癌症中的作用，一直是理解癌症机理中缺失的一环，” Gang Greg Wang教授补充道，“理论上说，能特异性解除这种相分离状态的药物可能成为新的疗法。”考虑到相分离在包括阿尔茨海默病等其它疾病中也具有潜在作用，本研究的发现有望在未来得到更多应用，造福病患。
参考资料：
[1] Ahn, J.H., Davis, E.S., Daugird, T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5
[2] Scientists uncover new mechanism that enables development of cancer, Retrieved June 23, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/ulcc-sun062221.php
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