新型双官能团氮杂环卡宾催化的氮杂Michael加成反应

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导读

近年来，不同类型的有机分子催化剂的出现促进了不对称催化领域的飞速发展，因此有机催化剂一直是有机化学家的研究重点之一，其中具有代表性的例子是奎宁-硫脲双官能团催化剂，已广泛用于催化不对称合成和环化反应（图1A）。但由于三级胺存在弱碱性的特点，导致其并不适用于催化亲核性底物，使其应用范围大大受限。因此，开发新型骨架的双官能团催化剂以扩大催化剂的适用范围是具有重要意义的。

氮杂环卡宾是一类独特的有机小分子催化剂，其催化的反应往往具有无金属参与、反应条件温和和极性翻转等诸多特点, 使其广泛用于对醛或酯等化合物的羰基碳、α-碳及β-碳的活化、stetter反应和多种环化反应中，但有关含有氢键供体的双官能团氮杂环卡宾的研究却鲜有报道。

近日，香港科技大学黄湧教授和深圳湾实验室陈杰安研究员合作报道了新型骨架的双官能团氮杂环卡宾催化氮杂Michael加成反应。相关成果发表在ACS catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c01908）。

图1 双官能团有机催化剂。图片来源：ACS catal.

作者以β-三氟甲基烯酮（1a）和N-(苄氧基)氨基甲酸叔丁酯（2）作为反应底物，对催化剂进行了筛选（图2）。首先，作者发现分别以A、B和C为催化剂时，反应以10%-98%的NMR产率得到α-三氟甲基化胺，但产物的ee值均为0%，意味着反应没有立体选择性。接着，作者在相同反应条件下，以含有氢键供体的预催化剂D为催化剂时，发现反应能以46%的NMR产率和76%的ee值得到产物3a，说明氢键供体对于烯酮的立体选择性有很大的影响。最后，作者又依次引入了催化剂E、F、H、I和J，发现当使用含有硫脲结构的催化剂F、H和I时，反应表现出优异的立体选择性，但产率各不相同。紧接着，作者基于筛选的催化剂F对其余反应条件进行了筛选。最终，作者确定了以F（20 mol％）为催化剂、LiHMDS（16 mol％）为强碱和甲苯为溶剂的反应条件。

图2 反应条件筛选。图片来源：ACS catal.

在最优反应条件下，作者考察了β-三氟甲基烯酮底物的官能团兼容性（图 3）。结果显示，苯环带有甲基、甲氧基、三氟甲基、苯基和卤素等取代基的β-三氟甲基烯酮底物均可与2发生反应，以88%-96%的分离产率和高立体选择性得到加成产物（3a-3j），当Ar为萘环或9H-芴环时，反应同样能以优异的产率和立体选择性得到目标产物3n和3o（86%-89%）。此外，该反应还能耐受含有芳香杂环的β-三氟甲基烯酮底物，能以89%-94%的分离产率和83%-98%的ee值得到加成产物（3p-3aa）。作者还发现除三氟甲基外，对于含有其他β-位氟化烷基的底物，反应同样能以优异的产率和高立体选择性得到加成产物（3ab-3ac）。

图3 β-三氟甲基烯酮底物适用范围。图片来源：ACS catal.

接下来，作者考察了含有两个氢键受体的β-酯基烯酮底物的适用范围（图 4）。作者发现Ar为苯并噻吩时，β-酯基烯酮底物能与2发生反应，以96%的分离产率和90%的ee值得到加成产物（5a），但将催化剂F替换为催化剂A、I或J时，发现反应产率和ee值均出现不同程度的降低，甚至没有观察到产物的生成。此外，该反应同样能耐受含有苯环、噻吩环和噻唑环的β-酯基烯酮底物，能以83%-98%的分离产率和76%-93%的ee值得到加成产物（5b-5d）。作者还发现除甲酸甲酯基外，对于含有复杂侧链的烯酮底物，反应同样能以54%-87%的产率和高立体选择性得到加成产物（5f-5g）。

图4 β-酯基烯酮底物适用范围。图片来源：ACS catal.

为了进一步拓展反应的适用范围，作者又考察了β-三氟甲基磺酰基烯烃底物的官能团兼容性（图 5）。首先，当Ar为苯甲基时，反应能以85%的分离产率和93%的ee值得到加成产物7a，与上述两类底物相同，在催化剂替换为A、I或J时，反应也不发生。除此之外，该反应同样能耐受含有甲氧基和卤素取代基的苯环或吡啶环的β-三氟甲基磺酰基烯烃底物，能以良好的分离产率和优异的ee值得到目标产物（7b-7i）。除三氟甲基外，对于β位为其他氟化烷基的磺酰基烯烃底物，反应同样能以80%-82%的产率和90%-94%的ee值得到加成产物（7j-7k），但β-位为甲基时，反应产率仅为35%，且ee值为72%。

图5 β-三氟甲基磺酰基烯烃底物适用范围。图片来源：ACS catal.

在探讨完底物适用性后，作者对该反应的实用性进行了研究（图6）。首先，作者利用β-三氟甲基烯酮底物（1a）和N-(苄氧基)氨基甲酸叔丁酯（2）在F为催化剂的条件下反应，能以83%的产率和92%的ee值得到克级规模产物3a，再经三氟醋酸和六羰基钼两步水解得到手性氨基化合物9（图6A）。此外，作者对3a中的羰基进行了衍生化研究，分别与羟胺、DAST和L-Selectride发生反应能以优异的立体选择性得到肟化产物10、五氟产物11和1,3-羟胺12（图6B）。衍生化研究说明了加成产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

图6 β-三氟甲基磺酰基烯烃底物适用范围。图片来源：ACS catal.

为了研究反应机理，作者进行了一系列NMR实验（图7）。首先，作者在体系中加入LiHMDS，发现预催化剂F中的3个酸性质子均消失了，说明共轭碱性位点中存在动态质子交换，并通过安息香缩合反应验证了这一猜测。接着，作者将F中的S原子替换成O原子得到新催化剂G，其两个NHs可作为两个氢键供体使其反应过渡态高度有序。此外，相比于G缺少一个氨基的酰胺催化剂L，其反应ee值仅为65%，说明两个氢键对于反应的对映选择性是至关重要的。最后，作者尝试利用甲基将三唑鎓盐的C-2位封闭得到催化剂K，但其反应活性非常差，反应产率仅为9%。

图7 NMR实验。图片来源：ACS catal.

小结：香港科技大学黄湧教授和深圳湾实验室陈杰安研究员合作报道了一种新型骨架的双官能团氮杂环卡宾催化氮杂Michael加成反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好以及立体选择性高，且加成产物可通过简单衍生化得到复杂产物，在药物化学和有机合成中均具有一定实用性。