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一张模式图为您解析！
作为神经系统退行性疾病，帕金森病 （Parkinson’s disease,PD） 的诊治注重全程管理的理念。在临床实践中，你是否能灵活运用这一理念？第十四届中国医师协会神经内科医师年会上，来自广东省人民医院的王丽娟教授为我们详细阐释了PD诊治的全程管理策略。
持续探索和重大挑战
从首次命名PD，到发现病理特征-路易小体；从左旋多巴应用于PD治疗，到脑深部电刺激用于PD治疗；从PD的Braak病理分期，到国际运动障碍协会最新诊断标准，我们对帕金森病的探索已经经历了200年历史，对PD的认识得到逐步的深入。
PD在我国面临着重大挑战，具有高发病率、高致残率、高死亡率以及需要终身管理的特点。我国的PD患者在世界上占有最多的人数，预计2030年将突破500万。PD可严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来极大负担，是我国慢病防控中重要攻关的课题。
PD的病理分期与临床分期
PD的病理基础α-突触核蛋白和PD的运动症状及非运动症状密切相关。除了通常关注的运动症状，广泛分布的病理性α-突触核蛋白将导致精神症状、认知症状、自主神经症状、感觉障碍、睡眠障碍等广泛的非运动症状。PD的临床和病理分期存在关联，见图1 [1] 。
PD的病理分期，Braak分期，分为6期；临床上按照症状的出现，分为运动前期，早期 （对应修订的Hoehn-Yahr分级1.0-2.5级） 和中晚期 （对应修订的Hoehn-Yahr分级3.0-5.0级） 。
如图1所示，临床出现运动症状 （Hoehn-Yahr分期1.0期） 时对应的Braak分期在3-4期之间。PD运动症状为核心症状，但非运动症状始终贯穿PD的全程，非运动症状是影响PD患者生活质量十分严重的一个方面。
另外，识别PD的前驱期对追踪疾病进展、对PD的早期筛查和早期干预具有重要的意义。临床医师需要知晓PD前驱期的危险因素和前驱期的症状。
图1 PD病理分期（Braak分期）和临床分期的关系（图片来自参考文献[1]）
PD全程管理——诊断
2015年国际运动障碍协会更新了帕金森病的诊断标准，我国也于2016年发表了《中国帕金森病的诊断标准 （2016版） 》[2]。我国的PD诊断标准，包括临床确诊的PD和临床很可能的PD两类诊断。另外，指南也给出了支持标准、绝对排除标准和警示征象。其中，临床确诊的PD需符合：
（1）不存在绝对排除标准 （absolute exclusion criteria） ；
（2）至少存在2条支持标准 （supportive criteria） ；
（3）没有警示征象 （red flags） 。
PD的诊断流程，按照是否符合帕金森综合征、是否存在绝对排除标准、对出现的警示征象和支持标准进行评测的步骤来进行，见图2。
图2 PD诊断流程图[2]
国际上对于PD前驱期的研究十分热门，主要集中于对风险标志物的研究。我国2019年发布的《帕金森病前驱期诊断研究标准中国专家共识》，提到了似然比 （LR） 的概念。LR是指诊断试验的某种结果在患病组中得到的概率和在未患病组中得到的概率之比，可根据诊断结果分为阳性似然比 （LR＋） 和阴性似然比 （LR-） 。LR+高，该个体接下来患病的概率高。这里总结了2019年指南中PD前驱期环境及生活习惯因素的LR+，见表1。
表1 PD前驱期环境及生活习惯因素的阳性似然比（LR+）
PD的全程管理注重早期预警和诊断。而早期预警和诊断实际上涉及多个方面，形成系统的早期预警和诊断体系 （图3） 。
图3 PD早期预警和诊断，改编自王丽娟教授PPT
PD全程管理和防治
首先，明确PD的治疗目标和用药原则， 对PD的运动症状、非运动症状应采取综合治疗； 治疗不仅要立足当前，并且需要全程管理，以实现长期获益。 PD患者的管理应当是“双肩挑”的特点，即一方面遵循循证证据，另一方面强调个体化治疗，综合考虑不同患者的疾病特点。
那么，PD全程管理和防治的模式是什么样的呢？王丽娟教授给出了多个PD全程管理和防治的模式图。首先，PD全程管理及防治的模式图呈现倒金字塔型，每个疾病分期的人群均有相应的管理策略，见图4。
图4 PD全程管理及防治的模式图呈现倒金字塔型，改编自王丽娟教授PPT
对于PD的药物治疗，应当遵循下列模式图 （图5） 。
图5 PD药物治疗
PD全程管理的策略体现在，早期治疗需采取非药物治疗和药物治疗相结合的方式，以达到疗效最佳，维持时间更长，而副作用和并发症发生率更低的目标；中晚期由于患者疾病本身进展及药物副作用或运动并发症，着重改善患者运动症状、妥善处理一些运动并发症和非运动并发症。
PD运动症状的常规治疗流程，如图6所示。
图6 PD运动症状的常规治疗流程，改编自王丽娟教授PPT
PD非运动症状的治疗，需要注意非多巴胺能药物治疗及非药物治疗，具体如下：
PD非运动症状需要非多巴胺能药物治疗，并辅以非药物治疗如经颅磁刺激、运动疗法。
伴精神障碍患者应首先考虑停用可能诱发该症状的药物；喹硫平、氯氮平、匹莫范色林和胆碱酯酶抑制剂可用于治疗精神症状。
多巴胺受体激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药可用于治疗抑郁焦虑。
对于发生诸如剂末现象、药物拮抗性震颤和异动症的患者，部分PD晚期治疗同样具有临床获益，如左旋多巴/卡比多巴肠内混悬液或脑深部电刺激。
PD治疗瓶颈及挑战
PD治疗瓶颈包括缺乏神经保护或疾病修饰药物；目前针对非运动症状的治疗手段有限。目前面临的挑战包括：
研发和验证可延缓疾病进展的药物；
研发和验证针对非运动症状的药物和治疗方法；
研发和验证可改善患者生活质量的手段；
建立并优化PD全程治疗临床指南与路径。
距离PD首次被描述已经过去了两个世纪，我们的探索从未停止。到目前为止，我们可以看到帕金森病诊治全程管理的理念契合PD的病理特点和临床特点，未来期待有更多的PD诊治的解决方案。
参考资料：
[1]Hawkes,C.H.,Del Tredici,K.,&Braak,H.（2010）.A timeline for Parkinson's disease.Parkinsonism&related disorders,16（2）,79–84.
[2]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业.中国帕金森病的诊断标准（2016版）[J].中华神经科杂志,2016,49（4）:268-271.
[3]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍病专业委员会.帕金森病前驱期诊断研究标准中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2019,38（8）:825-831.
本文首发：医学界神经病学频道
本文整理：CNA报道组-HH
本文讲者： 王丽娟教授 广东省人民医院
本文审核：李土明 副主任医师
责任编辑：陆离先生
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