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J-ALEX研究最终OS数据公布，克唑替尼组五年生存率高达64.11%！
ALK融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着ALK抑制剂的出现，ALK阳性NSCLC患者预后得到明显改善，中位总生存期（OS）也逐渐延长。
2011年，首个ALK-TKI克唑替尼获批，PROFILE1014研究证实一线克唑替尼疗效优于含铂双药化疗，中位无进展生存期（PFS）显著延长（10.9个月vs7.0个月，P<0.001）[1]。此后，二代ALK-TKI阿来替尼和塞瑞替尼相继在中国获批一线治疗适应证。随着用药选择的增多，在真实世界中一代、二代ALK-TKI该如何排兵布阵才能使患者生存获益最大化也备受临床争议和关注。
2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本J-ALEX研究公布68个月（5.6年）随访数据，结果显示：克唑替尼与阿来替尼五年生存率分别为64.11% vs 60.85%[2]。“医学界”诚邀北京协和医院张力教授深度解读J-ALEX研究结果以及对于中国临床实践的意义。
张力教授精彩视频
从本质看J-ALEX研究
张力教授表示：“本次ASCO大会上公布的J-ALEX研究五年随访数据显示出克唑替尼组与阿来替尼组五年生存率极其持平，甚至克唑替尼组绝对数据有一定增长。可以说对于中国临床实践中形成的既往模式给予了非常大的冲击。同时也引发了我们对临床工作的思考，为何会出现这样的结果？对J-ALEX研究的设计以及与既往类似临床研究的对比进行回顾是非常必要的。”
J-ALEX研究纳入了年龄≥20岁、未经任何ALK-TKI治疗、ⅢB期/V期/复发ALK+NSCLC患者，并允许入组患者接受一次既往化疗方案。“从给药措施上来看，由于J-ALEX研究是针对小体重或是小体表面积的亚洲人群，阿来替尼给药剂量调整为300mg bid，而克唑替尼依旧是经典常规的250mg bid给药剂量，这样的调整可以说是更加人性化、个体化。”张力教授谈到。
从两组入组基线特征上来看，克唑替尼组脑转移患者比例达27.9%显著高于阿来替尼组的13.6%，与以往类似研究也有一定的不同。
但最值得一提的是，J-ALEX研究设计允许两组之间交叉，意味着当最初分配至克唑替尼组的患者疾病进展后，可交叉使用阿来替尼。张力教授表示：“这样的研究设计更加符合真实世界中患者诊治的处方和流程，”同时也能为ALK-TKI用药时机提供一定的指导。
图1 J-ALEX研究设计以及入组患者特征
“老树发新芽”，更多潜在获益待挖掘
此次ASCO大会上报告的最终总生存（OS）数据显示：阿来替尼组的中位随访时间为68.8个月，克唑替尼组的中位随访时间为68.0个月，死亡事件发生数为40.8%（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组），因此两组均没有OS的数值，仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼），HR为1.03（95%CI，0.67-1.58）（图2）。
图2 J-ALEX研究最终OS结果
张力教授谈到：“两组五年生存数据惊人的相似，J-ALEX研究克唑替尼组的五年生存率相较于ALEX研究的数据也有极大的提高。那么在未来的临床应用当中，应该合理应用一代ALK-TKI克唑替尼，与二代TKI进行合理地排兵布阵，比如J-ALEX研究中一线使用克唑替尼，二线使用阿来替尼，最终达到患者生存获益。我们也希望经过对ALK-TKI应用模式进一步的优化，能够将克唑替尼治疗方面的潜力挖掘出来，达到‘老树发新芽’的效果。”
J-ALEX研究“擦亮”中国临床治疗思路
J-ALEX研究和ALEX研究的设计相似，但两个研究结果的5年生存率却有一定差异，分别为阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%（J-ALEX）；阿来替尼62.5%vs 克唑替尼45.5%（ALEX）。造成这种差异背后的原因，张力教授谈到：“首先是序贯率不同，ALEX研究设计时不允许交叉，因此ALEX研究中能够使用二线药物的比例低于J-ALEX研究。J-ALEX研究克唑替尼组中有82.7%的患者序贯了ALK-TKI治疗，其中78.8%的患者交叉接受了阿来替尼的治疗。（图3）”
图3 J-ALEX研究序贯使用药物情况
ALEX研究中由于实验设计不允许交叉，因此克唑替尼组序贯使用阿来替尼在当时的情况下存在一定困难：药物的可及性存在限制；经济上的负担影响患者二线用药，这些原因都导致了ALEX研究中克唑替尼组二线使用其它AKI-TKI比例较低。
随着医保政策的更新，二代TKI对应适应证也纳入了医保目录，J-ALEX研究中的一代ALK-TKI克唑替尼序贯二代TKI更加接近真实世界中的用药情况，同时研究结果也显示这样的序贯模式同样能够为患者“搏”得长期的总生存获益。“该模式更符合目前‘全程化’的治疗理念，一线、二线序贯使用，使每一种药物能够尽其所能。”张力教授补充道。
张力教授表示：“ J-ALEX研究下显示出克唑替尼作为一线治疗药物，在保证合理地ALK-TKI排兵布阵下，同样能使患者达到长期生存。即使是有脑转移的这部分患者，在密切监测下实现一代TKI和二代TKI的及时替换，最终生存并没有受到明显的影响。J-ALEX研究的数据发布，对临床医生的既往认知存在巨大的‘清洗’作用，让其对一代、二代ALK-TKI的排兵布阵认识得更加清晰、透彻。”
专家简介
张力 教授
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士研究生导师、知名教授
2015年，作为第五完成人荣获“国家科技进步一等奖”
2017年，荣获中华医学会呼吸病分会“杰出呼吸学术贡献奖”
获得中国药促会，2019年“独墅湖杯”医药创新“最具影响力药物临床研究领军人物奖”
2020.1.22获得天津市科学技术进步奖一等奖
2020.7.25获得中国抗癌协会科技奖二等奖
多次获得院医疗成果奖
Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences副主编（SCI 1.46）
中华医学会肺癌学组成员
中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会主委
北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员
CACA肿瘤微环境专委会常务委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员
中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）成员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专委会常务委员
中国呼吸肿瘤协作组委员
中国交叉科学学会委员
中国呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中国肺癌杂志编辑委员会委员
国际呼吸杂志第六届编辑委员会委员
中华医学会《中华临床医师杂志（电子版）》专家委员会
中国非公立医疗机构协会物联网医疗专业委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员
北京肿瘤防治研究会/绿茵沙龙肿瘤研究协作组委员
参考资料：
[1]]WU YL, LU S, LU Y, et al. Resultsof PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versusChemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small CellLung Cancer. J Thorac Oncol,2018, 13(10): 1539-1548.[2]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/198351
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