文章来源于公众号“科学大院”作者：熊猫
首先，作为美好生活倡导者，大院er必须旗帜鲜明地指出：滴酒不沾，才最健康。不仅自己不要喝，还要劝周围的人不喝酒，少喝酒。当有朋友向你诉苦喝完酒头晕时，你完全可以用以下内容进行一番科学解（zhuang）释（bi），劝Ta下次不要喝的同时，还可以彰显个人丰富的学识。
但如果劝服失败了，也不要气馁。毕竟有研究指出，对酒的喜爱是从祖先开始的。我们已然积重难返。
酒精代谢的进化学说
酒精对人类进化有巨大的影响。在农耕文明出现以前，人们以捕猎、采集为生，但不是每次狩猎都能满载而归，所以在很长时间内，原始人类都是被迫用水果补充营养。受野外果实丰收时间的限制，人们不得不将水果储存起来。因为过分成熟、保存不当等，很多水果发酵产生了酒精。据此，加州大学的罗伯特·达德利（Robert Dudley）于2000年提出了“醉猴假说（Drunken Monkey Hypothesis）”，认为猿类和早期人类进化到寻找酒精是因为酒精引导他们寻找食物，并且对成熟发酵水果酒精的利用也能进一步提升它们可摄入的能量。
“醉猴假说”（图片来源：vinepair.com）
这一理论后来得到了研究结果的支持。通过灵长类祖先来源的四型乙醇脱氢酶(ADH4)的研究，有文章探索灵长类与乙醇相互作用的历史。大约在1000万年前，我们的猿类祖先的乙醇脱氢酶发生了基因突变，与更古老的树栖祖先体内乙醇脱氢酶相比，突变后的四型乙醇脱氢酶大大增强了有效氧化乙醇的能力。
为什么有这种现象呢？这是因为，从森林地面采集的水果比挂在树上的水果含有更高浓度的发酵酵母和乙醇，在第一次接触到(并适应)大量的膳食乙醇后，我们的祖先经历了选择性压力，增加了对膳食乙醇的接触，而这种进化方向可能更受欢迎。
乙醇、乙醛、乙酸是什么关系？
除了乙醇脱氢酶，人体内还有乙醛脱氢酶。摄入体内的乙醇，最开始通过乙醇脱氢酶（ADH）代谢，转变为乙醛，乙醛再通过乙醛脱氢酶（ALDH）转变为乙酸。
值得注意的是，代谢中间产物乙醛是“一类致癌物”。当生物内缺乏代谢乙醛的乙醛脱氢酶（ALDH），尤其是2型乙醛脱氢酶（ALDH2）时，喝酒后机体便会表现出红斑（皮肤发红，血液流向上半身）、心跳过速、恶心、头痛等等症状。2020年东京大学等机构总结了亚洲人易患胃癌的三大因素：抽烟、喝酒和亚洲特有缺陷的ALDH2等位基因。可见乙醛脱氢酶是影响是否患胃癌的重要因素。
乙醇、乙醛、乙酸的关系（图片来源：作者画的）
星形胶质细胞里，有大脑酒精代谢的秘密
我们知道，酒精的代谢主要器官是肝脏，大部分乙醇在肝脏中被乙醇脱氢酶和2型乙醛脱氢酶氧化。产生的乙酸（俗称醋酸）是酒精的无毒无害的终产物。之前，脑乙酸盐被认为主要来源于肝脏酒精代谢所得的乙酸，大脑本身是否存在酒精代谢途径还无人知晓。
但2021年美国国立卫生研究院的研究团队发现，大脑中存在同样的酒精代谢途径，终产物乙酸会影响神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的浓度，这会影响神经元的放电模式，造成运动能力下降的行为学变化。
证明大脑中酒精代谢途径的关键在于，确认大脑中是否有2型乙醛脱氢酶基因表达。为此，作者首先通过染色确定了一些2型乙醛脱氢酶高表达脑区，发现其中小脑2型乙醛脱氢酶的 mRNA最多。
重要脑区确认后，需要了解小脑2型乙醛脱氢酶主要存在于哪种细胞类型——是神经元，还是如星形胶质细胞、小胶质细胞等胶质细胞。作者用神经元和星形胶质细胞的特异性marker分别和2型乙醛脱氢酶的mRNA荧光标记后，发现2型乙醛脱氢酶主要在星形胶质细胞上表达。
研究还发现，在小脑星形胶质细胞中敲除2型乙醛脱氢酶基因，会大大降低其蛋白含量，但在神经元中敲除2型乙醛脱氢酶基因，对其蛋白含量并无显著影响，于是作者将研究对象锁定于小脑区域的星形胶质细胞，期待从它身上揭开大脑的酒精代谢秘密。
通过分析酒精代谢前后的物质变化，作者发现，如果敲除星形胶质细胞的2型乙醛脱氢酶，小脑中会有更多的乙醛底物堆积，产生更少的乙酸产物。说明小脑星形胶质细胞的2型乙醛脱氢酶确实能促进乙醛转变为乙酸。不过肝脏2型乙醛脱氢酶敲除并不会影响小脑乙醛的代谢，也不会改变小脑化学物质变化。也就是说，肝脏2型乙醛脱氢酶的敲除并不影响小脑的酒精代谢过程，所以中枢和外周的代谢效应是不同的。
导致我们饮酒后犯晕的竟然是……醋？
同时，作者发现2型乙醛脱氢酶不仅介导乙酸（醋酸）的产生，还引起抑制性神经递质GABA水平升高，说明2型乙醛脱氢酶能促进GABA合成。小脑颗粒层颗粒细胞上的GABAA受体感应到变化的GABA浓度，引起颗粒细胞紧张性放电的变化。
作者也进一步证明，离体星形胶质细胞用乙醇处理后，会提高其胞内GABA的水平。加入2型乙醛脱氢酶抑制剂氰酰胺，能完全废除乙醇引起的GABA含量的增强。同位素标记证明，醋酸盐是通过三羧酸循环（TCA）转换为GABA，从而引起GABA升高的。
那么在小脑星形胶质细胞的2型乙醛脱氢酶参与酒精代谢，引起神经元的放电变化后，是否也参与酒精中毒等行为呢？
之前的研究已经证实，腹腔注射乙酸会导致小鼠运动不协调。为了研究小脑星形胶质细胞的2型乙醛脱氢酶是否参与运动不协调症状，在敲除小鼠的小脑星形胶质细胞上2型乙醛脱氢酶基因后，作者发现乙醇引起的运动不协调现象能得到明显缓解。并且颅内注射乙醇或乙酸引起的运动不协调，能通过GABA受体拮抗剂反转，也就是说，原本以为无毒无害的终产物乙酸，居然能通过星形胶质细胞调控小脑GABA水平，这种醋的主要成分，是导致我们饮酒后犯晕的罪魁祸首！
（图片来源：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00355-1 (Melani, 2021 #74)
古代诗人饮酒作乐，抒发愤懑；现代人们饭局上推杯换盏，把酒言欢。但是，酒精的代谢产物和终产物都会给人带来无法逆转的危害，还是悠着点好~
参考文献：
[1] https://vinepair.com/articles/drunken-monkey-hypothesis/
[2] Carrigan, M. A. et al. Hominids adapted to metabolize ethanol long before human-directed fermentation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112, 458-463, doi:10.1073/pnas.1404167111 (2015).
[3] https://getsunset.com/blogs/news/aldh2-deficiency.
[4] Suzuki, A., Katoh, H., Komura, D. & Kakiuchi, M. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer. 6, eaav9778, doi:10.1126/sciadv.aav9778 (2020).
[5] Jin, S. et al. Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication. Nature Metabolism 3, 337-351, doi:10.1038/s42255-021-00357-z (2021).
（文中所有图片均由作者提供）
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