优化CABG术后二级预防之抗栓管理（以替格瑞洛为例）

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聚焦CABG的全程综合管理，值得心血管内外医生一起关注。

关注CABG术后的二级预防，

聚焦抗栓治疗管理

冠状动脉旁路移植术（冠状动脉搭桥术，CABG）是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病最主要的方法之一，但CABG术外科血运重建仅是冠心病治疗重要的一部分；我国接受CABG术的患者人群，往往合并高血压病、糖尿病、高脂血症、心肌梗死、脑卒中、慢性心力衰竭、周围血管病等慢性疾病史[1]。

因此，CABG术后规范的二级预防显得尤为重要，它不仅可以延缓自然冠状动脉病变进展，提高桥血管通畅率，降低再次血运重建风险，更可以改善远期生存，减少主要不良心血管事件（MACE），改善生活质量[1]。

CABG术后桥血管闭塞是导致二次事件的主要原因[2][3]，桥血管闭塞显著增加冠CABG术后的心脏事件的风险[4]，而血栓是导致CABG术后早期桥血管闭塞的重要原因[5][6]。因此，抗栓治疗是CABG术后二级预防的重要内容。

《中国CABG术后二级预防专家共识2020版》权威发布

图1 《中国CABG术后二级预防专家共识2020版》发布

2021 年5月，由赵强教授、郑哲教授领衔的《中国CABG术后二级预防专家共识2020版》（以下简称“CABG术二级预防共识”）发布于中华胸心外科学会血管外科杂志2021年4月第37卷第4期[1]。这对进一步推动我国CABG术后二级预防的规范，有着重要而深远的意义[1]。

共识对于接受CABG术的患者人群术后的二级预防管理，由国内心外科、心内科、内分泌科、神经科、肾脏科、消化科、康复科等多学科顶尖专家组，提出了共八个部分的推荐，其中包括：抗栓治疗管理、血脂管理、血压管理、慢性心力衰竭的管理、血糖管理、抗栓相关消化道粘膜出血或损伤管理、康复管理、二级预防的规范性培训与质控等八个核心章节[1]。

抗栓管理是CABG术二级预防共识的核心内容之一。结合国内外最新的指南推荐、学术成果和专家组严谨的学术讨论，共识对抗栓管理部分进行了细致的推荐。下面我们就共识在抗栓部分的推荐进行深入的解读[1]。

CABG术后二级预防共识抗栓管理全解读

抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗。大多数CABG术后患者推荐尽早（24小时内）启动单纯口服抗血小板治疗，主要包括阿司匹林、二磷酸腺苷受体拮抗剂（ADPi），如氯吡格雷、替格瑞洛。

替格瑞洛[7][8]是一种可逆性结合、直接作用的新型P2Y12受体拮抗剂，它不是前体药物，不需要代谢激活，30分钟就能起效。相比氯吡格雷能够更迅速、更充分的抑制P2Y12受体抑制。

PLATO研究[9]结果显示，由于替格瑞洛和P2Y12受体结合是可逆的，替格瑞洛抗血小板作用的恢复比噻吩吡啶类药物更快，因此操作相关出血可能会更低；与氯吡格雷相比，具有更强抗血小板作用的替格瑞洛并不与任何主要出血的发生率增加有关。

图2 氯吡格雷、替格瑞洛作用机制

ONSET/OFFSET研究[10]为一项多中心、随机、双盲研究，在稳定型冠心病患者中观察吡格雷600mg负荷剂量和替格瑞洛180mg负荷剂量的抗血小板作用。

结果显示，替格瑞洛负荷剂量180 mg给药30分钟后，抑制血小板聚集（IPA）达41% (氯吡格雷为8%)，2小时IPA为88%（氯吡格雷为38%），提示替格瑞洛较氯吡格雷更快速、强效抑制血小板聚集。

图3 替格瑞洛较氯吡格雷更快速、强效抑制血小板聚集。

替格瑞洛是和血小板上的P2Y12受体可逆结合，ONSET/OFFSET研究证实，替格瑞洛停药后血小板功能快速恢复，术前停药时间短。

2017年欧洲心脏病学会（ESC）冠状动脉疾病双联抗血小板指南推荐[11]，P2Y12抑制剂术前停药，替格瑞洛最少3天，氯吡格雷最少5天，普拉格雷最少7天。

图4 P2Y12 抑制剂停药后IPA变化

鉴于我国目前临床实践现状（Off-pump CABG术占大多数，静脉桥使用占大多数），CABG术后的口服抗血小板治疗总体原则分为：双联抗血小板（DAPT）强化治疗，指阿司匹林+ADPi（如氯吡格雷、替格瑞洛），以及单药抗血小板（SAPT）长期维持治疗，以上两个阶段。

进而有新的证据提示，部分高血栓风险且低出血风险患者能从长期DAPT治疗中获益。

急性冠状动脉综合征（ACS）患者，专家组推荐应该于CABG术后尽快（24小时内）重启DAPT，直至疗程至少长达最近一次ACS事件后12个月。

阿司匹林（100mg qd）联合替格瑞洛方案（90mg bid）较联合氯吡格雷方案（75mg qd）优先。

PALTO研究CABG术亚组[12]入选随机后行冠脉搭桥治疗且术前7天接受研究药物治疗者n=1261，其中替格瑞洛（n=632），氯吡格雷（n=629）。

随访12个月，评估自冠脉搭桥至研究结束前患者的心血管事件发生率结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低CABG术后全因死亡风险。

随访1年时，氯吡格雷组死亡累积发生率为9.7%，而替格瑞洛组仅为4.7%，绝对风险降低5.0%，相对风险降低了51%。

图5 与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低CABG术后全因死亡风险

稳定型冠心病（CCS）患者，如果合并高血栓风险（尤其心肌梗死史、糖尿病史或外周血管病变史）且低出血风险，基于充分证据专家组推荐长期最低有效剂量的DAPT（如阿司匹林100mg qd+替格瑞洛60mg bid）。

PEGASUS研究[13]纳入21162例1-3年前发生心肌梗死患者，按1:1:1的方式随机至替格瑞洛90mg bid组、替格瑞洛60mg bid组及安慰剂组，所有患者均接受小剂量阿司匹林治疗，中位随访时间为33个月。

结果显示，替格瑞洛60mg+阿司匹林较阿司匹林单药延长治疗，至少一年心梗病史患者双联抗血小板治疗延长至3年治疗心血管事件显著降低。

图6 替格瑞洛60mg+阿司匹林和阿司匹林单药延长治疗的心血管事件发生率

如果合并低血栓风险或高出血风险，专家组推荐长期SAPT治疗，阿司匹林75-100mg qd是经济而有效的；而对于阿司匹林不耐受、过敏或上消化道出血高风险的患者，单用ADPi（氯吡格雷或替格瑞洛）是可行的选择。

一项单中心前瞻性研究[14]（DACAB-GI）入组年龄在18-80岁、有择期CABG术适应症的患者，随机分组接受1年的开放性标签的抗血小板治疗：替格瑞洛（90mg，每天两次）联用阿司匹林肠溶片（100mg，每天一次）、单独服用替格瑞洛（90mg，每天两次）、单独服用阿司匹林肠溶片（100mg，每天一次），CABG术后24小时内开始按指定方案治疗。

共有231 例患者完成了1年抗血小板治疗，单独分析了至少1处≥5mm的溃疡的发生率。结果显示，接受替格瑞洛单药治疗较阿司匹林单药治疗的患者 严重上消化道黏膜病变较少。

图7 食管胃十二指肠镜检查显示溃疡≥5mm的患者比例（%）

关于桥血管移植物的影响，目前尚未有循证依据证实不同口服抗血小板策略对动脉桥血管通畅率的潜在获益；而已有来自中国的充分循证依据证实，CABG术后一年内DAPT可以大大减少血栓相关的静脉桥血管病变。

故专家组认为应考虑使用静脉桥血管的CABG术后启动DAPT，尤其静脉桥血管本身质地差，或冠脉靶血管条件差，或靶血管行内膜剥脱时。

DACAB研究[15]纳入2014.7月~2015.11月期间行冠脉搭桥治疗的500例患者，主要终点为冠脉搭桥1年后的大隐静脉桥（SVG）移植通畅率，采用多层螺旋CT血管造影或冠脉造影进行评价。

结果显示：对于接受CABG术后患者，替格瑞洛+阿司匹林双抗组相比阿司匹林单药组提升1年SVG通畅率12.2%（P=0.0006），替格瑞洛+阿司匹林双抗组相比阿司匹林单药组提升1年SVG非闭塞率9.3%（P=0.006）。

图8 冠脉搭桥1年后的大隐静脉移植通畅率

2019年BMJ发表了一项汇集这20个研究包括4803名参与者的研究[16]，结果显示替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林的DAPT治疗预防大隐静脉移植冠状动脉搭桥术后闭塞有重要的绝对获益。

CABG术后应该通过平衡安全性和有效性来帮助患者进行个体化的DAPT抗血小板治疗干预。这进一步佐证了DACAB研究的结果。

药物遗传学证实，中国汉人中阿司匹林抵抗远较欧美人种少，故专家组推荐，阿司匹林长期二级预防的剂量为75-100mg qd，而非更高的剂量。

2021年美国心脏病学会科学年会（ACC.21）最新公布的ADAPTABLE研究[17]共纳入了15076例患者，其中81mg/d阿司匹林组7540例，325mg/d阿司匹林组7536例，中位随访26.2个月。两组患者的基线人口学资料及临床特征基本匹配。

结果显示，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防中，低剂量阿司匹林与325mg/d阿司匹林对ASCVD患者有效性和安全性相似，且低剂量阿司匹林依从性更高。

图9 低剂量阿司匹林与高剂量有效性和安全性相似，且低剂量依从性更高

国人CYP2C19基因多态性引起的氯吡格雷抵抗较欧美人种多，故专家组建议，如有条件可开展CYP2C19基因多态性检测和各种血小板功能检测，以筛查出CYPC19慢代谢或血小板残余高反应性的患者。专家组认为对于此类患者可考虑首选或换用替格瑞洛治疗。

替格瑞洛抑制血小板聚集较氯吡格雷更一致，且有效克服氯吡格雷对部份患者无应答的缺点。

ONSET/OFFSET研究 [11] 显示，2小时IPA＞50%的患者比列，替格瑞洛组（98%）远超氯吡格雷组（31%）（P＜0.0001）。

RESPOND[18]研究显示，使用氯吡格雷血小板聚集无应答者改用替格瑞洛后，IPA平均升高40% 。

图10 使用氯吡格雷血小板聚集无应答者改用替格瑞洛后，IPA平均升高40%

结语：

CABG术是心脏外科重要的手术类型之一，在我国的手术量逐年稳步上升，在手术技术方面，无论是非体外循环下搭桥技术，动脉化搭桥技术，还是各类微创小切口搭桥技术，我国已与世界发展实现同步。而如何进一步改善CABG术后患者的远期预后同样重要。

随着更多重磅抗栓研究结果的披露、新型抗栓药物如替格瑞洛等更广泛的应用、更多临床经验的积累，CABG术后抗栓管理策略也越来越清晰。

近期阜外医院郑哲教授等一项入选1.8万例患者的超大样本单中心回顾性队列研究[19] 表明，对于心脏搭桥术后患者，与单用阿司匹林相比，双联抗血小板治疗6个月时的主要不良心脑血管事件发生风险明显降低，同时并未增加大出血风险。这为心脏搭桥术后最佳抗血小板治疗策略探索提供了新的真实世界证据。

聚焦CABG的全程综合管理，特别是术后抗栓治疗的优化以便改善患者远期生存和生活质量，真正做到以患者为中心，值得心血管内外医生一起关注。

参考文献：

[1]中国冠状动脉旁路移植术后二级预防专家共识组. 中国医师协会心血管医师分会冠心病外科学组. 中华医学会胸心血管外科分会冠心病外科学组. 中华胸心外科学会血管外科杂志2021年4月第37卷第4期.

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[14]Tang C, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 10.Epub ahead of print.

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[17]Comparative Effectiveness of Aspirin Dosing in Cardiovascular Disease. May 15, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa210213

[18]Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.

[19]Jianyu Qu, Heng Zhang, Chenfei Rao, et al. Dual Antiplatelet Therapy with Clopidogrel and Aspirin Versus Aspirin Monotherapy in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Journal of the American Heart Association. 15 May 2021

本文不代表本平台立场

作者：朱云鹏 上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏中心

通讯作者：赵强 上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏中心

专家简介

赵强 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长，心脏中心主任，心脏外科主任。中华医学会胸心血管外科学分会常委（冠脉外科学组副组长），中国医师协会心血管外科医师分会常委（冠脉外科学组前任组长），上海市医学会心血管外科分会主委；上海市医师协会心血管外科医师分会会长；美国胸心外科学会（AATS）会员，美国胸外科医师协会（STS）会员。

上海市医学领军人才，上海市优秀学科带头人。近年来独立发起牵头国内大型多中心临床研究3项，作为中国区主要研究者牵头国际多中心临床研究2项。2018年以通信作者在JAMA（IF 52）发表论著1篇，2021年以共同通信作者在Nature Medicine（IF 36）发表论著1篇。另牵头/共同牵头撰写中国脉外科领域专家共识4部。

专家简介

朱云鹏 教授

师从赵强教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏外科副主任医师，上海市医学会心血管外科学分会青年委员。曾获2018中华医学会胸心血管外科学分会Lillehei奖，2017美国心脏协会（AHA）国际青年研究者奖。欧洲胸心外科学会（EACTS）、美国胸外科医师协会（STS）、欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学院（ACC）会员并曾年会发言。近年来承担上海市市级临床研究课题1项，设计并运行国内多中心临床研究3项，单中心临床研究3项，发表Q1区SCI论著5篇（其中JAMA 1篇），执笔中国冠脉外科领域专家共识3部。《NEJN医学前沿》特约编辑，《中国胸心血管外科临床杂志》编委。

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