了解GLP-1RA联合用药策略，助力患者科学用药

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利司那肽联合基础胰岛素，降糖稳定，安全可靠。

目前，我国糖尿病患病率居高不下，仍在持续增长。滕卫平教授团队最新发表的流行病学调查数据显示，按照世界卫生组织（WHO）标准，我国的糖尿病患病率已高达11.2%。因此合理用药，控制血糖稳定刻不容缓。控制血糖时，除了关注血糖是否达标，还应管理成人体重、关注低血糖风险等，这将对患者精准化、个体化降糖，起到积极的作用[1]。

近年来，降糖药物不断推陈出新，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP‑1RA）因其降糖稳定，且有减重等其它获益，受到广泛关注。

2019年《南亚工作组共识建议：应用GLP-1RA治疗2型糖尿病》和2020年版《中国2型糖尿病防治指南》（以下简称2020年版《CDS指南》）指出：

（1）GLP‑1RA以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，来改善血糖。不管在禁食状态还是餐后状态下，它都可以抑制胰高血糖素不正常的分泌。

（2）GLP-1RA与体重减轻有关，这可能与其抑制食欲、减少体脂以及改善内皮功能有关。

（3）GLP-1RA对血脂和血压可带来获益。GLP-1RA作为一类新型降糖药物，可有效降低血糖，能部分恢复胰岛β细胞功能，降低体重，改善血脂谱并降低血压[2，3]。

多重机制，有效控制餐后血糖

对于中国的2型糖尿病（T2DM）患者，除了空腹血糖（FPG），餐后血糖（PPG）也是需要关注的重点。据统计，我国18.5%的患者出现独立性的空腹血糖升高，43.1%的患者出现独立性的餐后血糖升高，而38.4%的患者空腹及餐后血糖水平均升高[4]。

GLP-1RA根据药代动力学特点不同，作用特点也有所不同，其中利司那肽就可通过多重机制有效控制PPG ：

• 胃排空是影响PPG的重要因素，也是维持血糖稳态的基础。利司那肽每日1次即可显著延缓胃排空长达12h以上，从而实现全天3餐后血糖的有效控制 [5] 。一项多中心、随机的三臂研究显示，利司那肽20μg的胃排空时间显著长于利拉鲁肽1.2mg和利拉鲁肽1.8mg （537.4min vs 259.2min vs 206.8min，P＜0.001） [6] 。

• 利司那肽可通过葡萄糖浓度调节胰岛素分泌。与安慰剂相比，利司那肽使T2DM患者第一时相胰岛素分泌增加2.8倍 （P＜0.001） ，第二时相胰岛素分泌增加1.6倍 （P＜0.001） [7] 。

• 利司那肽还可持续抑制胰高血糖素分泌。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，共纳入859例T2DM患者，分别接受利司那肽20μg或安慰剂治疗24周，研究结果显示，利司那肽20μg每日1次显著降低餐后2h胰高血糖素水平 [8] 。

联合基础胰岛素，机制互补，科学降糖

对于我国的T2DM患者，在使用利司那肽的基础上，如何兼顾空腹血糖控制呢？

利司那肽通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌等多重途径控制PPG，而基础胰岛素主要通过减少肝脏糖异生和糖原分解、降低肝脏葡萄糖等方法，有效控制FPG。利司那肽联合基础胰岛素则可以起到机制互补的效果，显著降低患者FPG和PPG，更加全面地控制患者血糖水平 [9] 。目前，利司那肽也是国内唯一获批有与基础胰岛素联用适应证的GLP-1RA。

利司那肽联合基础胰岛素，相比于基础胰岛素治疗方案更有优势，且会带来减重获益、平稳控糖。一项德国的真实世界研究显示，1437例基础胰岛素治疗控制不佳的T2DM患者，在原治疗基础上加用利司那肽20μg，24周后，患者糖化血红蛋白 （HbA1c） 比基线显著下降 （7.58% vs 8.59%，P≤0.001） ，患者三餐的PPG均显著下降 （P＜0.001） 且下降幅度大致均等 [10] 。除了能够进一步控制血糖，一项中国三期临床研究显示，与安慰剂组相比，利司那肽联合基础胰岛素显著降低患者体重 （-1.2kg vs -0.1kg，P＜0.0001 ） [11] 。

安全简便，助力患者血糖达标

2020年版《CDS指南》也提到：GLP‑1RA的主要不良反应为轻中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等，胃肠道反应又容易影响患者的进食规律和电解质平衡，进而对降糖治疗产生一些不利影响。利司那肽使用剂量小，药物自然代谢较快，对人体的不良反应发生率较其他GLP-1RA更低。

在一项为期24周的临床三期、多中心、开放试验中，纳入639例二甲双胍控制不佳的成人T2DM患者，分别接受利司那肽和艾塞那肽的治疗，在治疗24周结束时，比较了两者的不良反应发生率，利司那肽组低血糖和恶心症状的发生率显著低于艾塞那肽 （低血糖：2.5% vs 7.9%，P＜0.05；恶心：24.5% vs 35.1%，P＜0.05） [12] 。另外，在2015年发表的一项多中心、随机三臂研究发现，利司那肽对心率的影响显著低于利拉鲁肽 （P＜0.001） [6] 。

基于循证证据，在安全性方面，《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》 （2018版） 还指出，利司那肽在肝功能损伤患者中无需调整剂量，而其他几类GLP-1RA如艾塞那肽和艾塞那肽周制剂尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究，不推荐用于肝功能受损患者，利拉鲁肽不推荐用于重度肝功能受损患者[13]。由此可见，利司那肽在特殊人群的用药方面，适用范围更广，不易出现不合理用药或错误用药的情况。

小 结

利司那肽通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌等多重途径控制PPG。利司那肽联合基础胰岛素，机制互补，是一种科学、合理的联合降糖方案，有助于患者更好地控制PPG和FPG，降低患者体重。同时利司那肽适用人群广，不良反应发生率更低，可以提高患者的生活质量。

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”

参考文献：

[1].Li Y, et al. BMJ. 2020;369:m997

[2].中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.

[3].Sanjay K, et al. Diabetes Therapy. Published online:29 July 2019.

[4]. Liu G, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:4651-4659.

[5].Becker RH, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31(6):610-618.

[6].Meier JJ, et al. Diabetes Care. 2015;Jul;38(7):1263-73.

[7].Becker RH，et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(9):793-800.

[8].Journal of Diabetes & Its Complications. 2014;28(3):386-392.

[9].Giorgino F, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(6):497-511.

[10].Fleischmann H, et al. Diabetes Metab Syndr. 2017;11(Suppl 1):S91-S97

[11].Yang WY, et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):335-343

[12].Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2013;36(10):2945-2951

[13].纪立农, 等. 中国糖尿病杂志. 2018;26(5):353-361.

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