近日，传染病领域的顶级期刊《Clinical Infectious Diseases》发表了来自杜克大学、新加坡国立大学的病毒学家们对1960年至2020年间发表的144篇关于人4型腺病毒（HAdV-E4）感染的同行评议论文的系统性的综述文章[1]。
该综述文章记录了超过24,500例HAdV-E4感染病例，包括27例死亡病例。研究发现，除中美洲和加勒比海地区以外，世界所有地区都存在HAdV-E4感染。在过去的十年中，报告的普通民众感染HAdV-E4的论文数量增加了两倍，并且随着时间的推移，报告的平民感染呈稳定增长的趋势。HAdV-E4感染通常引起呼吸道和眼部疾病。北美报告的感染最多，其次是亚洲和欧洲。报道死亡人数最多的是美国，其次是中国和新加坡。之前仅在军队流行的HAdV-E4，似乎在普通民众中越来越流行，特别是最近HAdV-E4在美国大学生中开始流行。
人4型腺病毒（HAdV-E4）在1953年被发现，并且是腺病毒分组中E种的唯一腺病毒。HAdV-E4的流行在很大程度上仅限于美国军人，在普通民众中很少发现。然而近年来，HAdV-E4引起了越来越多的暴发流行，在普通民众群体中检测到的频率越来越高，在多个国家HAdV-E4相关疾病的发病率逐渐增加，被公认为是一种再现的病原体（a reemerging pathogen）。
前期的基因组学研究发现，HAdV-E4起源于猴腺病毒（黑猩猩腺病毒），是一种典型的跨种传播的猴腺病毒。HAdV-4基因组序列与所有其他型别的人腺病毒同源性较低，而与猴腺病毒26型（SAdV-26）同源性最高（97%），剩余约3%的核苷酸差异主要位于衣壳六邻体蛋白（hexon）基因，该基因与人16型腺病毒（HAdV-16）的hexon基因高变区的同源性最高（95%），而与其他猴腺病毒的同源性只有60-65%。早期流行的HAdV-E4病毒株(HAdV-4p)，其基因组是由猴腺病毒26型基因组和人腺病毒16型六邻体基因（Hexon）经过重组之后产生的[2]。腺病毒六邻体蛋白为同源三聚体，是构成腺病毒的最主要衣壳蛋白，含有型特异性的中和抗原表位，人体产生的免疫保护性抗体主要是针对六邻体蛋白产生的。人腺病毒衣壳六邻体蛋白基因跨种重组到猴腺病毒基因组，有可能增强该重组腺病毒逃避宿主免疫的能力，利于HAdV-E4在人类中的流行。
进一步的研究发现，目前流行的人4型腺病毒突变株，其基因组发生了第二次重组，获得了人腺病毒的转录调控序列。从香港一家医院10名急性发热呼吸道感染患儿的咽拭子中分离鉴定获得10株人4型腺病毒，其中一株来自于一名出现腺病毒血症的肾移植患儿。对分离得到的这10株HAdV-E4腺病毒进行了部分基因测序，通过重组和进化分析表明，所有的HAdV-4突变株的末端反转重复序列（Inverted Terminal Repeats，ITRs），与猴腺病毒和人4型腺病毒原型株有较大差异，已发生了重组，获得了来源于人B种腺病毒（人3/7/14/16/21/55型）ITR内部的转录因子结合位点（NF-1，人腺病毒在人细胞中复制所必需的）；进一步对近年来世界各地HAdV-E4腺病毒流行株的序列分析也证实，它们均含有该重组后的ITR序列。这表明人4型腺病毒在近几十年的流行过程中，已经与人腺病毒进一步发生了第二次基因组重组，获得了对人腺病毒复制至关重要的转录因子结合位点，有可能更加适应人类宿主，导致该突变株在全世界各个国家的普通民众中流行更广，而不仅仅局限于美国军队[3]。
美国的腺病毒疫苗（Teva制药公司）已被用于保护美国军队人员免受HAdV-E4感染，并具有长效免疫力，以减轻和预防HAdV-E4的大规模流行。因此，病毒学家们建议美国公共卫生官员应考虑寻求紧急使用授权，以便仅在美国军队中使用的腺病毒疫苗可用于平民群体中，以减轻HAdV-E4在高危平民人群中的流行及预防HAdV-E4可能引起的全球的大规模感染。中国临床呼吸科/眼科医生也须密切留意这一型别腺病毒的出现。
参考文献：
[1] Kristen K. Coleman, Emily R. Robie, Anfal Abdelgadir, Arthi S. Kozhumam, Raquel A. Binder, Gregory C. Gray. Six Decades of Human Adenovirus Type 4 Infections Reviewed: Increasing Infections Among Civilians Are a Matter of Concern.Clinical Infectious Diseases, 2021.
[2] S. Dehghan, J. Seto, E. B. Liu, M. P. Walsh, D. W. Dyer, J. Chodosh, D. Seto. Computational analysis of four human adenovirus type 4 genomes reveals molecular evolution through two interspecies recombination events.Virology, 2013, 443(2):197-207.
[3] Jing Zhang, June Kang, Shoaleh Dehghan, Siddharth Sridhar, Susanna Lau, Junxian Ou, Patrick Woo, Qiwei Zhang, Donald Seto. A Survey of Recent Adenoviral Respiratory Pathogens in Hong Kong Reveals Emergent and Recombinant Human Adenovirus Type 4 (HAdV-E4) Circulating in Civilian Populations.Viruses, 2019, 11(2):129.
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