乙肝创新药开发，介绍两个主要方向，TLR7/TLR8激动剂正临床评估

全球各大药企或科研机构利用免疫疗法开发乙肝新药的，并不在少数，其中主要是沿着两个方向进行药品研发，即针对先天免疫和适应性免疫。先天免疫反应，它是构成抵御病原体的第一道防线。这些系统包括膜和细胞质模式识别受体（PRR）。

乙肝创新药开发，介绍两个主要方向，TLR7/TLR8激动剂正临床评估

PRR和病原体生存所必需的特定成分相互作用，科学界称其为病原体相关分子模式（PAMPs），并触发促炎因子产生，比如免疫细胞的细胞因子。所以，TLR和RIG-I激动剂（过去已有介绍），它们能够刺激针对乙肝病毒感染的免疫反应，目前认为这种作用对实现功能性治愈非常重要。运用这种方法，有几种TLR7，TLR8和TLR9激动剂正在临床评估当中。

比如，罗氏制药公司的TLR7激动剂RO7020531、RG7795（ANA773）和RG7854正在进行I期临床试验评估。强森旗下杨森制药公司的TLR7激动剂JNJ-64794964，它在一项随机、双盲健康成年人中的I期临床试验中，显示出良好安全性和耐受性。美国吉利德科学的TLR7激动剂GS-9620（也称为vesatolimod），在其II期临床试验结果表明：

尽管在接受24周治疗后，未观察到明显的乙肝表面抗原（HBsAg）丢失，但它在接受NAs的慢性乙肝患者中，表现出良好的安全性和耐受性。在未接受过治疗的患者中，与替诺福韦联合使用，相同的化合物也不会引起明显的表面抗原下降。最近，嘧啶类似物被科学界鉴定为有效的双重TLR7/8调节剂。结构修饰，导致了新的2,4-二氨基喹唑啉双TLR7/8激动剂的效价提高。

吉利德科学的TLR8激动剂GS-9688（也称为selgantolimod），目前正在II期临床试验评估当中。以上介绍了全球关于运用免疫创新方法中的先天免疫调节剂，开发慢性乙肝药物研究部分进展，归纳起来，可以将HBV先天免疫调节剂分为选择性TLR7激动剂、TLR7/8双激动剂、双TLR7/8激动剂、异构体产生选择性TLR8激动剂和选择性TLR8激动剂。

除先天免疫外，全球还针对适应性免疫以开发乙肝创新药物。PD-1受体在HBV特异性T细胞上表达，阻断与其生理配体PD-1相互作用的化合物，这类化合物可以增加HBV特异性T细胞的数量和反应，从而导致B细胞增加抗HBV感染细胞的抗HBV抗原产生的细胞毒性T细胞活性。在以往的体外研究数据表明，科学界通过阻断慢性感染患者的PD-1/PD-L1相互作用，可以部分恢复HBV特异性T和B细胞的功能。

科学界还关注到，PD-1拮抗剂与肝衰竭的高风险有关。另一个方面，抗PD-1:PD-L1单克隆抗体nivolumab，已在I期和II期临床试验中对100名晚期HCC患者进行了评估，结果并未观察到肝毒性事件。以上就是当前全球针对HBV药物研发中，主要运用免疫方法，如先天免疫和适应性免疫的药物研发进展和线索。