施剑林院士《JACS》：轻度磁热激活先天免疫用于肝癌治疗

近年来，磁性热疗(MHT)因其良好的治疗效果、无创性和良好的组织穿透性受到人们越来越额关注。但基于瘤内灌注或局部注射磁性材料的MHT的临床试验例子很少，因为局部注射可将材料直接送入浅表肿瘤，而深部肿瘤难以触及。研究者发现，基于静脉注射磁性材料的MHT对于体内最深层的肿瘤治疗表现出重大临床潜力。与皮肤下的浅表肿瘤不同，深层肿瘤嵌在器官和组织中;因此，传统MHT用于肿瘤消融(>50℃)不可避免地会对周围器官和组织造成不可逆的损伤，这意味着MHT的温度应保持在正常组织的热耐受范围内。幸运的是，据报道正常组织在43℃左右会受到轻微的影响，因此温度在43℃左右的MHT (温和热疗)被认为是一种有效的肿瘤治疗模式，具有很好的临床应用潜力。

然而，目前静脉注射磁性热疗材料的MHT存在两个局限性:一是相当低的磁热效率，二是静脉注射磁性材料在疾病部位积累不足。针对第一个问题，研究者们通过改变磁性热疗材料的颗粒大小、形态、成分、磁各向异性常数等，来提高磁性热疗材料磁热效率。然而，这些纳米粒子不再具有超顺磁性，这意味着纳米粒子会自发聚集，不适合生物医学应用。施剑林院士组在之前的研究中合成了超顺磁核壳纳米粒子，并将其用于皮下肿瘤的有效MHT，由于交换耦合磁性，其热效率相对较高。此外，研究者们还发现Zn 2+的掺杂可以有效地增强铁氧体纳米粒子的磁性，从而进一步提高磁热效率，并且大尺寸的超顺磁性纳米颗粒被认为具有更高的热效率。

第二个问题，通过静脉注射的磁性纳米颗粒递送不足是由于大多数静脉注射的纳米颗粒会被困在单核吞噬细胞系统(MPS) ，这阻止了纳米颗粒在疾病部位的有效积累，已经成为其临床转化的一个重要障碍。根据目前的研究，大部分静脉注射后的超顺磁性纳米粒子将分布在肝脏，因此，通过静脉注射磁性热疗纳米粒子的MHT治疗肝脏疾病很有希望，特别是肝癌，全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因。基于温和热疗法治疗肝癌具有以下优势：首先由于磁性纳米颗粒在肝脏的优先摄取，温和MHT治疗肝癌需要的剂量要低得多；第二，温和MHT是一种物理治疗，其副作用比化疗和放疗要小得多；第三，肝脏中丰富的血管可以保证快速散热，从而降低热治疗对肝脏组织的正常损伤风险。轻度MHT的副作用可通过肝脏的非凡恢复和再生能力进一步降低。此外，热疗法具有激活免疫系统的潜力。在体外和体内，温和的热疗可以激活自然杀伤(NK)细胞。鉴于NK细胞在肝脏淋巴细胞中占很大比例且与患者的预后和生存呈正相关，轻度MHT对肝癌的治疗作用可通过激活NK细胞相关免疫来增强。

基于以上研究，上海硅酸盐研究所施剑林院士组首次利用肝脏静脉注射纳米颗粒的不利条件产生磁热疗，将磁纳米颗粒被动富集于肝脏，用于治疗原位肝肿瘤。如示意图所示，他们在前期基础上合成了一种核壳结构的、Zn 2+掺杂的Zn-CoFe2O4@Zn-MnFe2O4超顺磁性纳米颗粒(ZCMF)，由于其核壳间的交换耦合磁性以及Zn 2+的掺杂，表现出优异的、高度可控的磁热性能。为进一步提高ZCMF对HepG2细胞(人肝癌细胞)的靶向作用，减少对正常组织的损伤，研究者用抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体修饰ZCMF，该抗体能特异地与HepG2细胞上过表达的VEGF结合。

Scheme 1.磁性增强、轻度磁性热疗和抗肿瘤免疫诱导用于治疗肝癌的原理图。(a) ZCMF的Zn2+掺杂和核壳结构增强磁性和进一步抗VEGF修饰构建ZCMF- aVEGF示意图。(b)轻度MHT治疗原位肝肿瘤时癌细胞增殖抑制和NK细胞激活相关的抗肿瘤免疫示意图。

结果发现基于ZCMF的43 ~ 44℃可控的轻度MHT几乎完全抑制肝癌细胞增殖和肿瘤生长，这与抑制热休克蛋白70 (HSP70)的表达有关。更重要的是，轻度MHT处理的肝癌细胞能够通过显著上调NK细胞的表达来激活NK细胞UL16结合蛋白(ULBPs)，天然杀手2组成员D的配体(NKG2D)。结果，在轻度MHT下，异种肝肿瘤和原位肝肿瘤的生长几乎完全被抑制,如图1所示。

Figure 1．轻度MHT治疗原位肝肿瘤的体内生物安全性和有效性。

结论:作者过交换耦合机制、掺杂Zn 2+和尺寸调节等方法，合成了一种具有良好的可控磁热性能的核壳结构磁性纳米颗粒(ZCMF)。在ZCMF上修饰VEGF抗体导致HepG2细胞增强和选择性地摄取ZCMF-aVEGF。ZCMF-aVEGF的轻度MHT对HepG2细胞具有良好的治疗效果，其原因是抑制HSP70的表达，进而抑制HSP70Cyclin D1和Bcl-2的表达。值得注意的是，轻度MHT可以显著上调HepG2细胞中ULBPs的表达，表明轻度MHT可以显著激活HepG2细胞中NK细胞的先天免疫功能。更重要的是，瘤内靶向积累后，轻度MHT可以完全抑制小鼠的HepG2皮下和原位肝肿瘤的生长.由于激活NK细胞相关免疫，即使在降低治疗频率的情况下，疗效仍可持续，从而延长小鼠的生存时间。因此，轻度MHT作为一种安全的癌症治疗策略，在未来的肝癌临床治疗中具有广阔的应用前景。

全文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c02537

来源：高分子科学前沿

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