Cell | 工业化增加人类微生物组的基因水平转移

撰文 | 章台柳

责编 | Qi

从非工业化的生活方式转变成工业化的生活方式，往往伴随着肠道微生物组构成的变化，细菌种类多样性的减少。虽然导致这些变化的精确原因未知，但是工业化社会的发展，如环境卫生、食用加工食物、剖腹产的频率更高、抗生素的使用增加等因素都可能影响肠道微生物。个体从非工业化区域迁移到工业化区域，短时间内就对肠道生态造成干扰，且这种干扰将持续数年【1】，即生活方式对肠道微生物功能的影响巨大。然而，与工业化生活方式有关的宿主和环境因素对个体的肠道细菌基因组的影响，目前尚不明确。

细菌通过基因水平转移（HGT）获得新的机能，快速适应不稳定的环境。哺乳动物的肠道细菌在数百万年的进化过程中经历了频繁的HGT事件。对特定细菌的研究表明，单个个体的肠道菌群可以发生HGT，且可以保留，特别是面对特定的选择压力时，比如抗生素暴露【2】。不过，HGT是否能够在个体的一生中广泛发生，并影响肠道微生物组的功能，比如对重大生活方式改变的适应，或者通过获得新的菌株从而得到新的功能，这些目前尚不清楚。如果基因转移的速度足够快，微生物组可以通过HGT来响应宿主的特定环境扰动，来响应宿主生活方式的变化，而就细菌种群而言，个体的微生物组是“稳定的”。

2021年3月31日，来自MIT的Mathieu Groussin、Mathilde Poyet和Eric J. Alm在Cell杂志上发表题为Elevated rates of horizontal gene transfer in the industrialized human microbiome的文章，通过对来自不同工业化程度地区的15个人群的肠道菌群进行分析，发现上千个细菌种属的基因水平转移（HGT）的速度和目标都具有差异性。近几代的宿主肠道微生物组中HGT富集，且HGT在个体内部发生频率很高，具有异质性。对人群进行比较，工业化生活方式与较高的HGT速率有关，HGT的功能与宿主工业化的程度有关。

研究人员分析了来自不同工业化程度地区的属于15个不同人群的48个个体的肠道菌群，共得到了7781份独立的基因组。对7781份基因组进行种属分簇，鉴定出6个门中的339种细菌，归属于73个已知属和88个未知属。收集的物种中有13%不存在于UHGG（UHGG是人类肠道细菌基因组的最大数据库）标注的物种中，41%不存在于之前培养的人类肠道物种。对每个个体检测93种基因组和17个物种，以便于研究个体内部的HGT。首先对近期发生在人类历史上的HGT事件进行检测和量化，包括不同物种的基因组之间共享100%相同的DNA大块，如500bp+ HGTs和10kb+ HGTs。研究人员收集的基因组中至少有1个500bp+ HGT和1个10kb+ HGT的比例分别是90%（7031/7781）和53%（4096/7781），且具有分类群的多样性。对于10kb+ HGT而言，个体内部的HGT频率要高于个体之间，且个体内部观察到的HGTs数量远高于预期，说明这些HGTs是近期产生的，且个体内部的大多数HGTs都发生在当前世代。那么个体内部细菌种属间的基因转移是否影响细菌的代谢或宿主的生理？对抗生素抗性、碳水化合物降解（CAZyme）和毒性基因的转移进行研究，发现数百个物种参与至少一个功能的转移，大多数物种参与多种功能的转移，这与厚壁菌门和拟杆菌门有关。

如果细菌频繁地获得新的基因，随着时间的推移，肠道微生物组的泛基因组（pangenomes）在基因含量上应该具有较大的变异性。对基因组变化进行为期6-18个月的纵向研究，发现对于单个个体的每一个物种来说，随着时间的推移，基因获得的速率具有异质性，增加速率从1年十几到几百个基因不等。而且，基因获得的速率与基因丢失的速率正相关。即每个个体的肠道菌群中，多种基因功能进行水平转移，交换的速率足够高从而可以重塑个体的肠道菌群机能。

那么工业化是否影响HGTs？根据“农村”“城市”“工业化”“非工业化”将48人分为4组：“农村非工业化”“城市非工业化”“农村工业化”“城市工业化”。城市工业化人群中肠道细菌基因交换更频繁，HGTs数量高于农村非工业化人群。HGTs在工业化和/或城市人群中更频繁，无论是检测HGT的频率、有更高HGT频率的物种比例等。此外，细菌的丰度是HGT的一个重要决定因素，丰度高的细菌更有可能与其他丰度高的细菌进行HGT，这与HGT的机制是一致的。革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌更频繁地参与HGTs。

如果宿主生活方式改变了，HGT可迅速发生，那么转移基因的类型应该可以反映不同的选择压力源。不同生活方式人群中，HGT所属的功能分类具有显著差异，农村非工业化人群与其他生活方式的差异最大。例如，非工业化人群通常消耗大量的不可消化纤维，其肠道细菌中交换CAZyme的频率高于生活在工业化和/或城市地区的人群。在城市和农村非工业化人群的肠道菌群中，抗生素耐药性基因（ARGs）具有高转移率，这与低、中收入国家环境中普遍存在ARGs有关。即工业化人群的肠道微生物中具有更高频率的HGT，且HGTs的功能分类可反映出宿主的生活方式。

总的来说，研究发现肠道细菌根据宿主的生活方式不断获取新的功能，且HGT在个体中发生频率较高，工业化生活方式加速HGT的发生。揭示出肠道细菌基因组应对工业化的内在变化。

原文链接:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00241-5

制版人：十一

参考文献

1. Vangay, P., Johnson, A.J., Ward, T.L., Al-Ghalith, G.A., Shields-Cutler, R.R., Hillmann, B.M., Lucas, S.K., Beura, L.K., Thompson, E.A., Till, L.M., et al. (2018). US Immigration Westernizes the Human Gut Microbiome.Cell175, 962–972.e10.

2. Forsberg, K.J., Reyes, A., Wang, B., Selleck, E.M., Sommer, M.O.A., and Dan- tas, G. (2012). The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human path- ogens.Science337, 1107–1111.

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