遗传性再生障碍性贫血是儿科常见的疑难病症，多数患者病情最终发展为白血病，其病理机制至今尚未阐明。在先前的研究中，英国剑桥大学 KJ Patel 团队和日本京都大学高田穣团队共同合作于2020年11月3日在 Mol Cell 杂志上报道了一种新型再生不良性贫血症【1】，患者同时出现了 ALDH2(Aldehyde Dehydrogenase 2，乙醛脱氢酶2) 和 ADH5 (Alcohol Dehydrogenase 5，乙醇脱氢酶5) 的变异，导致造血分化的过程中产生的甲醛不能被正常分解、DNA 损伤累积，继而诱导再生障碍性贫血的发生，并最终发展成为白血病。据了解，作者将这类「ADH5/ALDH2功能缺陷症」命名为 “醛降解缺陷综合征”【Aldehyde Degradation Deficiency (ADD) Syndrome】。
近日，日本京都大学高田穣团队在 Blood 期刊发表了题为 Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia–like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency 的研究长文。通过CRISPR/Cas9 基因编辑技术以及体外造血细胞分化等技术手段揭示了 ADH5/ALDH2 如何在人体造血干细胞分化过程中通过代谢甲醛来避免造血干细胞受损。高田穣（MinoruTakata）教授为本文的通讯作者，牟安峰博士为第一作者。
作者首先发现，向携带 ALDH2 基因变异的淋巴细胞（来源于正常人体）中加入 ADH5 抑制剂后，姐妹染色单体互换 (sister chromatid exchanges ,SCEs) 显著升高。有趣的是，在 HAP1 细胞系 (来源于慢性白血病患者) 中即使敲除 ADH5/ALDH2基因，也不会对细胞造成任何影响，但是仅加入 0.5μM 的甲醛即可使 SCE 显著升高，而SCE 升高即代表了 DNA 损伤的增加。同时，在细胞毒性测试实验中，细胞中ALHD2 的单独敲除并不会因甲醛的毒性而导致死亡率升高，但是在 ADH5 缺损的情况下，ALDH2 对于甲醛的代谢非常重要，这一发现揭示了ADH5 和ALDH2在甲醛代谢过程中的协同作用。
此外，作者通过细胞重编程技术将患者的皮肤细胞改造为诱导性多能干细胞（iPSCs），并通过CRISPR/Cas9技术将缺损的 ADH5基因回补到患者iPS细胞中，该回补系统可以通过 doxycycline (DOX) 诱导 ADH5 的表达。同时，作者制作了基于201B7-iPS细胞系的ADH5/ ALDH2敲除细胞作为对照。体外造血细胞分化实验结果显示，ADH5 或 ALDH2基因的单独敲除对造血 colony 的形成影响很小，但是ADH5/ALDH2 的双敲除导致造血干细胞集落（colony）几乎无法生存。同时携带ADH5和ALDH2基因缺陷的患者，其iPS细胞几乎无法形成完整的造血干细胞集落（colony），并且在造血祖细胞阶段DNA损伤程度较高，但ADH5 的表达在很大程度上挽救了这种现象。此外，新型 ALDH2 激活剂C1可以在一定程度上促进造血分化缓解症状。进一步的研究发现，ADH5/ALDH2的缺损阻碍了CD34+细胞 (造血干细胞) 向CD45+ (成熟血液细胞) 的分化。在成熟血液细胞的分化过程中，ADH5 或 ALDH2 单敲除的情况下均可观察到DNA损伤的累积，证明了在造血分化过程中甲醛的持续产生。
该研究证实了ADH5/ALDH2的缺损可以导致造血分化中大量的甲醛囤积，进而造成DNA过量损伤，且损伤程度超出了DNA的修复能力。结合其他团队的研究【2】，这些发现或可解释范可尼贫血的发病机制。ALDH2是乙醛（酒精的次代谢产物）代谢过程中非常重要的代谢酶，该基因的突变会导致乙醛的分解能力骤减，常见的特征为喝完酒后面部发红。中国约有 ~40%、日本约有 ~50% 的人持有 ALDH2 基因的变异，东亚地区人口中约~40%的人持有 ALDH2 变异。此次的研究表明了ALDH2同时具有较强的甲醛分解能力。本研究结果表明，常见的甲醛代谢基因突变可能是遗传性血液疾病的重要成因。此外，两个醛类代谢酶基因（ADH5/ALDH2）的缺损将导致再生障碍性贫血，该研究成果或可为白血病的治疗带来新的突破。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2020009111
参考文献
1. Two Aldehyde Clearance Systems Are Essential to Prevent Lethal Formaldehyde Accumulation in Mice and Humans. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.012
2. A Surge of DNA Damage Links Transcriptional Reprogramming and Hematopoietic Deficit in Fanconi Anemia. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.040
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