撰文 | 雪月
责编 | Qi
全基因组倍增（Whole-genome doubling, WGD）在人类肿瘤中很常见，发生在肿瘤发生的早期，导致产生遗传不稳定的四倍体细胞（tetraploid cells），促进肿瘤进展。增殖的WGD+的细胞基因组不稳定，细胞可以迅速积累基因突变数量以及染色体结构异常。WGD+细胞能够更好的应对有害突变和染色体不稳定带来的负面影响，最终导致肿瘤发生发展。WGD具有重要的临床意义，有报道发现WGD与肿瘤转移和预后较差有关。
发生WGD的细胞必须适应四倍体的状态，因为发生WGD时会同时激活p53等肿瘤抑制途径，并更容易发生凋亡、衰老，并被免疫清除。WGD+细胞必须克服这些障碍才能“晋升”为肿瘤细胞。其中细胞适应四倍体的机制以及其是否可以作为治疗的靶点尚不清楚。
近日，波士顿大学医学院Neil J. Ganem团队在Nature杂志上发表题为“Whole-genome doubling confers unique genetic vulnerabilities on tumour cells”的文章。该文章全面分析了WGD+肿瘤基因组特征，找出四倍体肿瘤细胞“bug”，为靶向WGD治疗肿瘤提供支持。
作者使用了约10000个原发人肿瘤样本，涵盖了32种不同的肿瘤类型。分析基因组发现约36%的肿瘤在进化过程中至少经历过WGD。并且WGD发生在不同的肿瘤亚型中，这也表明特定的遗传、生理以及微环境可以调控WGD的发生。而对比WGD-的肿瘤基因组，WGD+肿瘤具有更高的突变负荷。
再进一步分析发现，有些突变会负向富集于WGD+细胞中，表明这些突变对WGD不重要，或这些突变与WGD不兼容。WGD也与肿瘤中免疫细胞浸润程度负相关。其中负向富集的突变相关基因也集中在炎性过程，这也表明在这些肿瘤组织中免疫反应较弱。而WGD+肿瘤细胞过表达与细胞增殖、有丝分裂和DNA修复相关基因。这些基因组特征以目前还不清楚的方式相互作用，可以促进患者对免疫治疗的反应性。作者推测WGD可能是其中一个促成因素。确实WGD+肿瘤患者对于PD-1抑制剂的反应性较好，并且适用于多种肿瘤亚型。这些数据阐明了WGD+和WGD-肿瘤之间关键遗传和表型差异。
接下来作者着力于发现WGD+肿瘤细胞的必需基因，称为染色体倍性特异性致死基因ploidy-specific lethal (PSL)。经过分析作者发现了一系列的相关PSL基因。其中KIF18A，作者认为其是介导WGD的重要分子。KIF18A是有丝分裂驱动蛋白，可以通过调节微管来抑制分裂中期染色体震荡，使染色体能够正确分配。KIF18A是二倍体细胞非必需基因，有报道发现KIF18A敲除的小鼠可以存活至成年。而在WGD+肿瘤中，KIF18A会发生高表达，并且与预后较差有关。作者发现敲除KIF18A会降低四倍体细胞的活力而不会影响二倍体细胞活力。KIF18A缺失的四倍体细胞表现出明显的染色体错位，核膜更易破裂，染色体暴露，cGAS-STING 途径激活。缺失KIF18A的四倍体细胞的异常表现都表明，因染色体数量增加导致其对KIF18A的依赖性增强。而二倍体细胞对于KIF18A的缺失敏感度较低。这些结果也更进一步表明了KIF18A是一个极具潜力的治疗靶点。
本研究对WGD+肿瘤细胞基因组特征进行了全面分析，分析发现了一系列PSL基因，阐明了WGD事件诱发的细胞存活漏洞，同时也表明了WGD在人类探索肿瘤治疗过程中极具开发潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03133-3
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