Cell：重磅！清除脑细胞中“垃圾”，逆转阿尔茨海默关键症状

阿尔茨海默症（AD），俗称“老年痴呆症”，全球约有5000万痴呆症病例，每年新增约有1000万例，在中国，有上千万患者，位居全球第一。尽管科学界在阿尔茨海默症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈阿尔茨海默症。

2021年4月22日，爱因斯坦医学院、哥伦比亚大学研究人员在国际医学顶刊" Cell "上在线发表了一篇题为"Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome"的研究论文。

研究人员设计了一种药物，可逆转阿尔茨海默氏症小鼠疾病的关键症状。该药物通过活化细胞清洁机制来发挥作用，通过消化和回收多余的蛋白质来消除它们。

活化细胞清洁机制，该研究的共同研究负责人Cuervo博士，早在1990年发现了这种细胞清洁过程的存在，这种过程被称为分子伴侣介导的自噬（CMA）。

随着年龄的增长，CMA的效率降低，从而增加了有害蛋白质堆积成不溶性团块并损害细胞的风险。实际上，阿尔茨海默氏病和所有其他神经退行性疾病的特征是患者大脑中存在有毒蛋白质聚集体。

该研究揭示了CMA和阿尔茨海默氏病之间的动态相互作用。研究结果表明，提高CMA的药物可能为治疗神经退行性疾病提供希望。

建立CMA与老年痴呆症的联系

首先，研究人员研究了CMA受损是否会导致阿尔茨海默氏症。在具有缺乏CMA的兴奋性大脑神经元的小鼠模型中发现，缺乏CMA足以引起短期记忆丧失，行走障碍以及在阿尔茨海默氏病的啮齿动物模型中经常发现的其他问题。

此外还发现，CMA的缺失会严重破坏蛋白稳态，即细胞调节其所含蛋白质的能力。

接着，研究人员又分析了阿尔茨海默氏症是否会导致CMA受损。研究人员研究了从阿尔茨海默病患者和健康对照组死后获得的神经元的单细胞RNA测序数据。

测序数据表明，在阿尔茨海默氏症早期患者的大脑中，CMA活性受到一定程度的抑制，而在晚期阿尔茨海默氏症患者的大脑中，CMA活性则受到更大程度的抑制。

最后，研究人员指出，70岁时，CMA活性通常下降了约30％，大多数人的大脑可以弥补这种下降。但是，如果将神经退行性疾病添加进来，则对脑神经元的正常蛋白质组成的影响可能是毁灭性的。

综上所述，CMA缺乏症与阿尔茨海默氏病的病理学相互协同作用，大大加快了疾病的进程。

设计新药物CA

现在，研究人员清楚了CMA与疾病的关系，开始着手设计一种新药CA，通过提高关键CMA成分的含量来重振CMA的效率。

在CMA中，伴侣蛋白质与人体细胞中受损或有缺陷的蛋白质结合。分子伴侣将其货物运送至细胞的溶酶体细胞器，消化并回收废物。为了成功地将其货物运入溶酶体，伴侣必须首先将物质“停靠”在称为LAMP2A的蛋白质受体上。溶酶体上的LAMP2A受体越多，可能的CMA活性水平就越高。这种名为CA的新药通过增加LAMP2A受体的数量起作用。

伴侣介导的神经元自噬：陪伴受损tau蛋白分子（绿色）的蛋白伴侣（红色圆圈）与LAMP2受体（蓝色）对接在细胞溶酶体（橙色）上，并将tau蛋白推入溶酶体内部，在那里它被消化了。

随着年龄的增长，LAMP2A受体的降解速度会更快，因此老年人倾向于将较少的受体用于将不需要的蛋白质递送到溶酶体中。CA将LAMP2A恢复到年轻的水平，使CMA摆脱了tau蛋白和其他缺陷蛋白的作用，从而不会形成那些有毒的蛋白团块。

CA新药在小鼠中测试

研究人员在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中测试了CA。在这两种疾病小鼠模型中，口服剂量超过4到6个月CA的小鼠，可改善记忆、抑郁和焦虑，使治疗的小鼠与健康对照小鼠状态接近，行走能力显著提高。在脑神经元分析中，与未经治疗的相比，药物显著降低了tau蛋白和蛋白团的水平。

用药物CA治疗阿尔茨海默氏症的小鼠模型后，与未经治疗的小鼠的大脑神经元相比，其大脑神经元中蛋白团块的数量要少得多

重要的是，这两种模型中的动物都已经出现了疾病的症状，而且在给药之前，它们的神经元已经被有毒蛋白质堵塞了，这意味着即使在疾病后期，这种药物也有助于保护神经元功能。

更让研究人员兴奋的是，这种药物能显著减少神经胶质增生症，即大脑神经元周围细胞的炎症和疤痕。更重要的是，即使长时间每天服用CA，也没有发现该药物损害其他器官。

总之，该研究揭示了CMA和阿尔茨海默氏病之间的动态相互作用。研究结果表明，提高CMA的药物可能为治疗神经退行性疾病提供希望。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/advances/nmab015