Neuron：探究小鼠和人类镇痛的中枢机制，聚焦钠通道NaV1.7

　　在世界范围内有接近五分之一的人口受到慢性疼痛(chronic pain)的影响，但却没有完全有效的治疗方法。

　　已有研究证明敲除SCN9A基因编码的电压门钠通道 NaV1.7可以导致人类出现严重的疼痛不敏感和嗅觉缺失；而条件性删除小鼠感觉神经元中的NaV1.7也能消除疼痛感，表明镇痛产生的位点是伤害感受器。

　　来自英国伦敦大学学院的MacDonald和John N.Wood等人的最新研究证明，敲除NaV1.7的小鼠具有基本正常的伤害感受器活性，但是其脊髓背角的突触输入受到阿片依赖机制的破坏；阻断中枢阿片受体可逆转敲除NaV1.7对小鼠和人类的镇痛作用。

　　当下，根据新的分子靶点来开发改进止痛药的一种策略是识别与人类单基因疼痛障碍有关的基因。编码电压门钠通道NaV1.7的基因SCN9A出现功能丧失性突变时，会导致先天性疼痛不敏感（congenital insensitivity to pain，CIP）和嗅觉缺失症（anosmia），但非伤害性的感觉保持不变。

　　本研究作者使用体内钙成像和细胞外记录证明，结果发现NaV1.7的缺失降低了疼痛敏感性，但Advillin-Cre NaV1.7敲除(KOAdv)或Wnt1-Cre NaV1.7敲除(KOWnt)小鼠均具有基本正常的伤害感受器活性（图1）。

　　图1.Nav1.7缺失的感觉神经元在体内体细胞水平对伤害性刺激做出的反应

　　NaV1.7KO小鼠伤害性机械刺激、触觉刺激，冷水或伤害性热刺激诱发的神经元活性没有明显变化，对有害热或机械刺激的敏感性降低不能用外周伤害感受器兴奋性降低来解释（图2）。

　　图2.在体Nav1.7缺失感觉神经元的兴奋性

　　接下来作者验证了NaV1.7镇痛的机制是否发生在伤害感受器终端，结果NaV1.7 KOAdv动物感觉神经元中央末端谷氨酸释放减少，说明NaV1.7的缺失会损害伤害感受器的突触传递（图3）。

　　图3. Nav1.7缺失感觉神经元的中枢终端释放神经递质减少

　　镇痛需要阿片系统抑制突触传递吗？为了在清醒的动物行为中测试这一点，作者选择性地阻断了外周、中枢以及两者的伤害感受器中的阿片受体。

　　结果发现，阻断中枢系统中的阿片受体在可以逆转NaV1.7缺失后的神经递质释放，也可显著逆转镇痛作用（图4）。相比之下，嗅觉感觉神经元的神经递质释放则与阿片类物质无关（图5）。

　　图4.阿片受体阻断可以逆转Nav1.7缺失后的神经递质释放，但不影响外周兴奋性

　　图5.阿片受体阻断不能逆转小鼠的Nav1.7缺失的嗅觉感觉神经元的突触传递

　　作者早期研究已经表明，输注纳洛酮（阿片受体拮抗剂）恢复了一名罕见的NaV1.7缺失女性的伤害性感受。在本研究中作者又针对两名NaV1.7缺失突变的男性进行纳洛酮输注，其中一名男性报告了疼痛感受的增强，该结果进一步证明纳洛酮可逆转NaV1.7缺失引起的镇痛作用（图6）。

　　图6.阻断中枢阿片受体可逆转缺乏Nav1.7的小鼠和人类的镇痛作用

　　综上所述，抑制神经递质释放是小鼠和人的NaV1.7缺失导致出现嗅觉缺失和镇痛现象的主要机制。本研究的结果证明，尽管NaV1.7缺失在行为上存在镇痛作用，但DRG水平的伤害感受器活动基本上不受NaV1.7缺失的影响。因此，在NaV1.7缺失的神经元中，镇痛的关键位点是中央末端，而非外周部分。

　　因此，本研究的结果为外周靶向NaV1.7抑制剂未能引起镇痛作用提供了生物学解释，并指出中央末端NaV1.7和相关阿片样物质信号通路是缓解疼痛的替代性治疗靶点。

　　参考文献

　　MacDonald, D. I., Sikandar, S., Weiss, J., Pyrski, M., Luiz, A. P., Millet, Q., Emery, E. C., Mancini, F., Iannetti, G. D., Alles, S., Arcangeletti, M., Zhao, J., Cox, J. J., Brownstone, R. M., Zufall, F., & Wood, J. N. (2021). A central mechanism of analgesia in mice and humans lacking the sodium channel NaV1.7.Neuron, S0896-6273(21)00160-4. Advance online publication.

　　编译作者：Jessie（brainnews创作团队）

　　校审：Simon（brainnews编辑部）

　　本文由brainnews团队原创编译，转载请联系授权。