【卵巢医声】尼拉帕利一线维持治疗大显身手，尽早启动有望带给患者更长生存

卵巢癌是病死率很高的一类妇科恶性肿瘤，初始治疗后复发率高，5年总生存率低，既往手术+传统化疗的治疗模式遭遇瓶颈，PARP抑制剂的出现极大改善了卵巢癌的治疗现状，如今PARP抑制剂维持治疗已经成为卵巢癌治疗的新模式，不论是一线维持治疗还是铂敏感复发后维持治疗，都取得了耀眼的成绩。本次我们将为大家分享一例手术和术后含铂化疗达完全缓解（CR）后即启用PARP抑制剂尼拉帕利维持治疗，至今无进展生存达1年半的病例。

田 菁 教授

肿瘤学博士

天津市肿瘤医院妇科肿瘤科主治医师

擅长妇科良恶性肿瘤的手术及综合治疗，主持并参与多项省市级课题，发表SCI论文十余篇。

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病例回顾

基本资料

患者女性，53岁，既往高血压病史、乙肝病毒携带者、胆囊切除术后，母亲因患卵巢癌去世，妹妹因患乳腺癌去世，否认其他疾病病史和手术史。

治疗经过

✔第一阶段：初始手术+术后化疗

患者于2019年2月因“下腹隐痛1月，发现盆腔肿物1周”到我院就诊。查体：右附件区囊实性肿物，直径7cm，活动尚可；直肠粘膜表面光滑，道格拉斯窝内可及片状增厚肿瘤组织。肿瘤标志物检测示CA-125 198.5 U/ml，HE-4 184.6 pmol/L。影像学检查：腹盆CT结果示腹盆腔腹膜及大网膜增厚，考虑转移；右侧附件区囊实性肿物，考虑卵巢癌可能性大，与子宫及附近肠管分界欠清（图1）。

图1 初始手术前影像学检查结果

初步诊断：盆腔肿物（考虑卵巢来源恶性肿瘤）；高血压2级。

2019年3月6日行初次肿瘤细胞减灭术，术中行顺铂腹腔热灌注化疗术，手术评效R0。术后病理示：（右附件）高级别浆液性癌，累及阑尾、右侧结肠侧沟、大网膜、盆壁盆底腹膜。免疫组化结果为：P53（90%+），P16（+），CK7（部分+），ER（80%+），PR（-），CA-125（+），WT-1（+），Vimentin（-），Ki-67（70%+），NapsinA（-），Her-2（-），MC（-）。最终诊断为卵巢高级别浆液性癌ⅢC期。

2019年3月至7月，患者接受了为期6周期的含铂化疗TC方案（紫杉醇+卡铂）治疗，在化疗治疗一周期后CA-125和HE-4降至正常值范围内（图2、图3），初始治疗后评估为CR，后随访。

图2 术后化疗治疗期间患者CA-125指标变化

图3 术后化疗治疗期间患者HE-4指标变化

✔第二阶段：PARP抑制剂维持治疗

患者经遗传分析，家族史中母亲因患卵巢癌去世，提示该患者存在卵巢癌家族遗传史。术后行BRCA检测显示为胚系BRCA2基因突变。遂于2019年9月化疗后6周开始口服尼拉帕利200 mg QD治疗。2019年11月14日患者出现贫血，血红蛋白最低71g/L，停药并进行输血处理（图4）。2019年12月3日，复查血红蛋白＞90g/L，恢复用药，减量尼拉帕利至100mg QD，12月20日在血红蛋白恢复并稳定在100g/L后，恢复了尼拉帕利200mg QD维持治疗。维持治疗期间，患者血小板和中性粒细胞计数良好。

图4 尼拉帕利维持治疗期间血红蛋白变化情况

从2019年9月至今患者接受尼拉帕利维持治疗1年余，期间CA-125、HE-4指标波动稳定（图5、图6），2020年6月16日和2021年1月16日复查腹盆CT均未出现病情复发征象。

图5 尼拉帕利维持治疗期间CA-125变化情况

图6 尼拉帕利维持治疗期间HE-4变化情况

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病例总结

该患者有卵巢癌家族病史，后经基因检测为胚系BRCA2基因突变，在初始手术+术后TC方案化疗达CR后即启用PARP抑制剂尼拉帕利维持治疗，起始剂量定为200 mg QD。在用药第三个月，患者出现Ⅲ度骨髓抑制，停药之后进行对症处理，后恢复尼拉帕利维持治疗。维持治疗至今1年半，患者不良反应较轻且可控，生活质量良好，CA-125及HE-4波动稳定，复查影像学均未出现病情复发征象。这也侧面印证了尼拉帕利在PRIMA研究中的结果：在全人群中与安慰剂相比，尼拉帕利可显著延长中位PFS达到13.8个月，复发或死亡风险下降38%，在BRCA基因突变人群中，与安慰剂相比尼拉帕利可显著延长中位PFS达到22.1个月，复发或死亡风险下降60%，其用于一线维持治疗可使晚期上皮性卵巢癌患者全人群均有不同程度的获益。

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专家点评

刘文欣 教授
肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师

天津市肿瘤医院

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，中国医师协会机器人分会妇产科专业委员会委员，中国人体健康科技促进会智慧医疗专业委员会 委员，天津市抗癌协会肿瘤微创外科专业委员会委员，天津市医学会妇科内镜学专业委员会委员，天津市医师协会精准医疗专业委员会委员，天津医科大学肿瘤医院妇科肿瘤MDT专家，《国际肿瘤学杂志》《中华临床医师杂志》《机器人外科学杂志》编委。

专家点评

作为临床常见、病死率居高不下的妇科恶性肿瘤卵巢癌，其治疗一直是困扰临床医生和广大患者的梦魇。由于其早期无特异临床症状，就诊时大多数患者已处于晚期。晚期卵巢癌目前标准的初始治疗方案为最大程度的肿瘤细胞减瘤术，随后进行6个疗程含铂方案化疗。然而，绝大部分卵巢癌患者在化疗治疗后会出现疾病复发，经多线治疗后由铂敏感逐步进展为铂耐药，最终导致预后不良，这也成为延长患者生存时间的“绊脚石”。近年来PARP抑制剂的出现极大改善了这一局面。无论是一线维持治疗还是铂敏感复发维持治疗阶段，PARP抑制剂都能显著延长卵巢癌患者PFS。

PARP抑制剂尼拉帕利主要针对PARP1酶和PARP2酶，有较强的PARP捕获能力，其双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验PRIMA研究结果显示，在全体患者中与安慰剂相比，尼拉帕利可显著延长中位PFS约5.7个月（13.8月 vs 8.2月），复发或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%Cl：0.50~0.76）；在HRD阳性患者中，尼拉帕利较安慰剂组中位PFS时间延长11.5个月（21.9月 vs 10.4月），复发或死亡风险降低57%（HR=0.43，95%Cl：0.31~0.59）；亚组分析显示在BRCA突变患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.2个月（22.1月 vs 10.9月），复发或死亡风险降低60%（HR=0.4，95%Cl：0.27~0.62）；HRD阳性/BRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月（19.6月 vs 8.2月），复发或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI：0.31～0.83， P=0.006）；BRCA野生型/HRD阴性的患者中，尼拉帕利组较安慰剂组患者的中位PFS时间延长2.7个月（8.1个月 vs 5.4个月），复发或死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI：0.49～0.94，P=0.020），充分表明尼拉帕利用于一线维持治疗可使晚期上皮性卵巢癌患者全人群有不同程度的获益。而在我国进行的PRIME研究，是一项Ⅲ期随机对照试验，用于初治晚期卵巢癌含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗，目前已完成患者入组，结果令人期待。

综合本例患者情况，有卵巢癌和乳腺癌家族病史，加上基因检测为BRCA2突变，因此在患者初次手术+术后化疗结束后即使用PARP抑制剂尼拉帕利维持治疗，根据患者体重和血小板计数，该患者起始剂量定为200 mg QD。虽然在用药第三个月出现了Ⅲ度骨髓抑制，但停药之后立即对其进行对症处理，20天后即恢复尼拉帕利100mg QD治疗，随后恢复至200mg QD维持治疗至今1年半，期间CA-125波动稳定，影像学均未出现病情复发征象，不良反应可控，患者生活质量良好，PFS显著延长。这提示我们，在临床治疗卵巢癌时，精准的手术+规范的化疗+尽早的PARP抑制剂维持治疗可以有效延缓患者复发时间，延长无进展生存时间，为患者带去切实的获益，这一治疗思路值得在临床推广。