当前，免疫学正以一种极富生命力的 “基础研究-应用研究-高科技开发” 的模式飞速发展。现代免疫学的大数据研究表明，大约48-57%的lncRNA具有T细胞时期或T细胞亚群特异性，而mRNA只有6-8%。这表明它们在T细胞的不同响应过程中可能发挥更特异性的调控功能。lncRNAs的异常表达已被证明与多种人类疾病有关，lncRNA特异性参与了促进肿瘤发生、肿瘤抑制及肿瘤转移的细胞过程或者肿瘤免疫逃逸过程，为基于lncRNA靶向治疗的新疗法RNA therapy提供了机会。近几年各个研究领域特别是分子肿瘤学对lncRNA的研究十分关注,关于免疫领域的lncRNA研究也有了新的发现和研究基础。但目前关于T细胞中特别是CD8 T细胞中lncRNA的研究还处于初级阶段，其中大部分lncRNAs的功能至今尚不清楚 【1】 。
近日，陆军军医大学全军免疫学研究所的吴玉章/叶丽林/张燕燕团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊在线发表了题为“The lncRNA Snhg1-Vps13D vesicle trafficking system promotes memory CD8 T cell establishment via regulating the dual effects of IL-7 signaling”的研究论文，揭示了Snhg1-Vps13D膜泡运输系统通过调控IL-7信号通路的双重作用和剂量效应，对病毒感染免疫中记忆CD8 T细胞的分化与建立所发挥的关键作用【2】 。
在正常可控的急性病毒感染中, naïve CD8 T细胞被激活为效应CD8 T细胞 （effector CD8 T cells，KLRG1hi CD127lo） 并在大约8天后能够清除病毒, 此后大多数效应T细胞会在收缩阶段 （contraction phase, 病毒感染后的8–30天） 凋亡, 并留下一小部分的T细胞 （约5-10 %） 成为长期记忆细胞。记忆CD8 T细胞 （memory CD8 T cells，KLRG1loCD127hi） 能在人体内长期存活, 介导快速增强的免疫应答，成为抗感染和抗肿瘤的关键免疫细胞。转录因子和细胞因子在记忆CD8 T细胞的产生和维持中起着至关重要的作用，然而，这些细胞因子信号如何与转录因子结合诱导记忆形成并平衡效应记忆进程仍有待进一步研究。例如，之前的研究认为IL-7在记忆生成过程中主要通过STAT5激活BCL-2使细胞存活。IL-7是否能通过转录因子直接促进记忆CD8分化尚不清楚。另外，转录因子TCF-1被发现在小鼠到人的记忆CD8 T细胞分化中起关键作用，同时TCF-1被认为是由经典的Wnt-β-Catenin信号通路诱导记忆CD8的产生。然而, β-Catenin基因敲除并不影响记忆CD8 T细胞形成, 此外，缺乏β-Catenin结合域的TCF-1亚型p33可以有效阻碍效应CD8 T细胞的形成与促进记忆CD8分化。因此，TCF-1是否由经典的Wnt-β-Catenin信号通路诱导记忆CD8生成仍有争议，同时，对于TCF-1如何阻碍效应CD8分化的同时促进记忆CD8形成，其具体机制尚有待阐明 【3】 。
这项研究通过对CD8 T细胞亚群进行lncRNA-seq分析，在小鼠和人的CD8 T细胞中发现了一种具有naïvehigh-effectorlow-memoryhigh保守表达模式的重要lncRNA-Snhg1 （Small nucleolar RNA host gene 1） ，它可以在急性病毒感染中促进记忆CD8 T细胞分化形成（同时拮抗T细胞向效应CD8 T细胞方向分化）。此外, 作者发现Snhg1与保守的囊泡运输蛋白Vps13D相互作用，特异性地促进IL-7Rα的膜定位。深入的机制研究表明, Snhg1-Vps13D调控的IL-7信号通路对记忆CD8 T细胞的生成具有双重作用并伴有IL-7剂量效应, 不仅包括其下游STAT5-BCL-2轴对记忆CD8细胞生存的维持作用, 更包含通过STAT3-TCF1-Blimp1轴调控记忆 CD8 T细胞转录启动程序与分化形成的过程 （Figure 1） 。虽然IL-21也可以调控STAT3，但IL-21敲除小鼠在记忆CD8形成上没有表现出任何表型。此外，IL-21被报道在衰竭的CD8 T细胞功能调控中发挥更重要的作用。同时这项研究表明，IL-7在记忆CD8生成中表现出剂量效应是非常重要的，它通过控制IL-7R/TCF-1水平来阻止过多的记忆CD8细胞分化，这为临床应用研究提供了至关重要的现实参考。最后，研究同时表明，TCF-1可以作为效应CD8 T细胞的抑制因子，独立于经典的Wnt-β-Catenin信号通路，促进记忆CD8 T细胞的形成。Snhg1-Vps13D调控的IL-7-STAT3-TCF-1轴主要通过TCF-1的p33亚型抑制Prdm1的表达来平衡Blimp1-BCL6和Blimp1-ID3轴，从而能够在阻碍效应CD8分化的同时促进记忆CD8形成。
Figure 1. A model to show the dual-function and dose-effect of Snhg1-Vps13D regulated IL-7 signaling in memory CD8 T cell establishment.【2】
随着全球2019年冠状病毒病 （COVID-19） 大流行，SARS-CoV-2迅速蔓延到各个角落同时已经改变了世界。重症患者的COVID-19急性期与显著的T淋巴细胞减少症密切相关，并倾向于更多CD8 T细胞的减少。被激活的T细胞呈指数增长，对控制病毒的指数增长至关重要。T细胞在病毒感染免疫中的这种中心作用使其成为评估对新型病毒感染的免疫反应的理想靶标 【4】 。这项研究进一步表明，人的SNHG1/VPS13D/IL7R/TCF7 基因在已康复COVID-19患者的CD8 T细胞亚群中也表现出类似的naïvehigh-effectorlow-memoryhigh表达模式。由于重症患者的COVID-19急性期与显著的T淋巴细胞减少症特别是CD8 T细胞的减少密切相关，Snhg1-Vps13D-IL-7R-TCF1中心轴在记忆CD8 T细胞建立过程中的关键作用使其成为潜在的增强疫苗效力来控制COVID-19大流行的靶标。
综上所述，lncRNA的表达在T细胞发育、分化以及应答过程中比mRNA具有更高的细胞谱系特异性和细胞时期特异性, 预示lncRNA在T细胞的不同程序中发挥更特异性的调控功能。病原特异性记忆CD8 T细胞的有效诱导和长期维持是快速抑制病原再感染以及肿瘤复发的关键。然而，目前关于T细胞特别是记忆CD8 T细胞的形成过程中lncRNA的研究还处于初级阶段，这项研究对病毒感染后lncRNA在记忆CD8 T细胞分化与建立中的作用提供了新的认识，建立了lncRNA Snhg1作为一个关键调控因子在记忆CD8 T细胞生成中协调cytokine induction和transcriptional launch的模型。同时，lncRNAs的异常表达已被证明与多种人类疾病有关，现代分子生物学及免疫学的飞速发展为基于lncRNA靶向治疗的新疗法RNA therapy提供了机会。
现为中国科学院大学重庆医院研究员的张燕燕博士为这项研究的第一作者兼通讯作者，陆军军医大学的李保华博士和白强博士为文章的共同第一作者，陆军军医大学的叶丽林教授和吴玉章教授为文章的共同通讯作者。
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https://doi.org/10.1038/s41392-021-00492-9
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参考文献
1 Hu, G. et al. Expression and regulation of intergenic long noncoding RNAs during T cell development and differentiation.Nature immunology14, 1190-1198, doi:10.1038/ni.2712 (2013).
2 Zhang, Y. et al. The lncRNA Snhg1-Vps13D vesicle trafficking system promotes memory CD8 T cell establishment via regulating the dual effects of IL-7 signaling.Signal Transduction and Targeted Therapy6, 126, doi:10.1038/s41392-021-00492-9 (2021).
3 Chang, J. T., Wherry, E. J. & Goldrath, A. W. Molecular regulation of effector and memory T cell differentiation.Nature Immunology15, 1104, doi:10.1038/ni.3031 (2014).
4 Chen, Z. & John Wherry, E. T cell responses in patients with COVID-19.Nature Reviews Immunology20, 529-536, doi:10.1038/s41577-020-0402-6 (2020).
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