我国首个自主研发的第二代抗精神病药长效针剂瑞欣妥十年研发路

　　导读

　　六十多年前，著名经济学家约翰·纳什因严重幻听被确诊为精神分裂症。以约翰·纳什为原型的电影《美丽心灵》描述了其“接受治疗-恢复-停药-复发-重新治疗”的漫长一生。时至今日，患者用药依从差等难题仍没得到有效解决，复发依旧是精神分裂症患者挥之不去的“梦魇”。

　　长期遭受疾病困扰的还有帕金森病的患者，由于药物在体内的浓度不稳定，很多帕金森患者正在饱受“开关效应”的折磨：当药物起效时，病人活动自如；当药物失去作用时，病人的活动变得非常困难，甚至如冻僵一般。

　　如何针对亟待满足的临床需求，帮助患者改善疾病负担，一直以来是绿叶制药创新研发的目的和方向。而以微球为代表的长效及缓控释技术有望为上述临床痛点提供解决方案。

　　微球技术视频

　　围绕临床痛点

　　解决21天口服补充的患者困扰

　　2021年1月12日，我国首个自主研发的第二代抗精神病药长效针剂瑞欣妥®(注射用利培酮微球(Ⅱ))获批上市。

　　在此之前，另一种市售药物在首次注射后有约3周的释药延迟期，患者需在3周释药延迟期内持续口服利培酮制剂，以保持其临床有效血药浓度的稳定。

　　“实际临床治疗中，由于患者的个体化差异，药物在人体内可能出现释放速度的差异，产生血药浓度偏高的风险。针对这一情况，在欧美国家，临床上通常在口服用药第三周时安排病人住院观察，但由此也会产生额外治疗费用。”绿叶制药集团全球研发总裁李又欣博士指出。

　　瑞欣妥®作为改良型新药，正是针对上述临床痛点，致力于解决“首次注射21天内补充口服制剂”的临床用药困扰，进行处方创新。

　　“瑞欣妥®在首次给药后体内很快即达到有效浓度，相比原有产品提前3周，且不需口服补充。”瑞欣妥®项目负责人、绿叶制药集团制剂研究中心副总裁孙考祥博士表示：“在制剂创新的过程中，我们通过大量试验进行处方筛选。为了同时满足释放周期和释放速度两大需求，项目组不断讨论分析、试验验证。最终，从数十种辅料中筛选出目标辅料，再以最优比例进行组合，获得了既能快速释放，又能维持较长的给药周期的处方。不仅如此，在制备工艺方面，我们又对工艺路线、制备过程中的关键工艺参数进行优化，最终实现了制剂的改良。”

　　从零起步

　　打造全球领先的微球技术平台

　　瑞欣妥®于2008年开始立项，回溯立项之初的重重挑战，孙考祥博士提到 ：“当时国内缺乏各种所需设备，而微球关键技术又长期被海外企业垄断，立项后的困难可见一斑”。 由于国内尚无先例可借鉴，瑞欣妥®项目组从零起步，带着“从无到有”的决心投入研发工作。

　　立项的头三年，项目组克服资源匮乏的限制，完成了该微球项目的处方筛选、制备工艺、质量控制方法以及动物的药代动力学评价，打通了该微球项目开发的路线。当时苦于没有标配的制备和检测设备，项目组自行设计，与厂家沟通研制微球小试设备，并在此基础上开发了放大生产设备。微球的分析、表征及体内外检测也经历了从无到有的过程，如今， 公司已建立起一整套完善的自动化、智能化的微球制备以及质量控制系统。

　　项目组在研发实验室

　　一个问题解决了，又有无数的问题在等待着。整个微球平台产业化落地的过程中，更大的难点在于中试放大，这是药品从实验室走向产业化的关键一环。据孙考祥博士介绍，“微球的中试放大并非简单的线性放大，随着规模和设备的变化，制备中各个环节会遇到很多困难和挑战，需要不断调整和优化工艺参数，提出解决方案，保障产品从小规模到大规模、批与批之间的质量一致性。此外，微球制剂的生产必须保证全程无菌环境操作，这些都是我们的攻坚难点。”

　　通过在瑞欣妥®项目上的不懈努力，目前公司已在微球制剂领域建起自己的“护城河”：已完成高载药量低突释微球制备技术、长效缓释制剂体内外释放相关性评价、微球产业化制备技术及设备等关键技术平台的建设，形成了在该领域的国际竞争力。尤其是其微球技术平台的工业化研究水平，已处于国际领先地位。

　　微球车间洁净区

　　不仅如此，瑞欣妥®从研发到生产均遵循国际标准：其研究严格遵循ICH技术要求，秉承 “质量源于设计”的先进理念；微球车间符合cGMP要求，以零483通过美国FDA的PAI检查。瑞欣妥® 产品及其微球技术平台同时满足了国内和国际质量要求，实现了产业化落地。

　　实现突破

　　微球平台赋能更多创新制剂

　　瑞欣妥®的上市不仅是绿叶制药自主创新战略的关键一步，也是中国在全球创新微球技术领域上迈出的一大步。“微球制剂 是工艺最复杂的制剂之一，作为国内首个自主创新微球制剂，其上市有望带动国内创新制剂在设备、工艺等方面的提升，同时也 印证了公司微球技术平台的产业化能力。”李又 欣博士表示。

　　李又欣博士进一步介绍称 ， “我们的微球平台定位于通用型，即并非每个产品都需要不同的设备，我们现有的微球产品在工艺上是总体一致的，使该平台的适用范围得到很大拓展。”

　　不难看出，瑞欣妥®的上市为公司在创新微球制剂领域播下一颗种子，而平台后续的一系列创新也在蓄力，公司现有一系列在研微球制剂，其中注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003）和注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）已处于III期临床。

　　“我们将持续聚焦中枢神经系统和肿瘤等领域，围绕更多患者未满足治疗需求，通过这一平台开发出更多产品，提升患者用药的有效性、安全性和依从性。”孙考祥博士表示。

　　绿叶人庆祝 瑞欣妥® （LY03004）获批上市

　　来源：绿叶制药（ID：gh_9cdabb46c3bf）