拟用于检测新冠疫苗效力的试剂盒来了 多家上市公司能借此“飞上风口”吗？

本报（chinatimes.net.cn）记者崔笑天 北京报道

接种疫苗后仍有可能感染新冠？3月18日，西安一位医护人员被确诊为新冠肺炎，实际上，早在2月初该医护人员已接种2针新冠疫苗。

该案例一度引起广泛讨论，能否有一种方法评估疫苗对个体的保护效力？一种新的试剂盒走入人们视野——新冠病毒中和抗体检测试剂盒。它用于检测人体内的中和抗体，可以让受检者看到自己体内的中和抗体量是多少，可以维持多长时间，而中和抗体水平与人体对于新冠病毒的免疫力息息相关。

目前，该试剂盒拟用于评估新冠疫苗接种后的保护效力。随着全球疫苗接种率不断攀升，这意味着较大的应用前景。如今已有多家公司对中和抗体试剂盒进行布局，包括金斯瑞、中国生物、迈瑞医疗、万泰生物等等，各家采取的技术路线不同，产品获批进度不一，但上述几家均已获得欧盟CE认证，得以进入欧洲市场。

其中，金斯瑞走得较远，其中和抗体试剂盒cPass™ sVNT Kit（下称“cPass™”）于2020年11月获批美国FDA紧急使用授权用于新冠肺炎康复者的恢复期血浆筛查，目前正在申请疫苗注射以后的中和抗体水平检测。金斯瑞执行董事、首席战略官朱力博士在接受《华夏时报》记者采访时表示：“我们已经做好了cPass™ 试剂盒商业化生产的准备，如果未来对中和抗体试剂盒的需求量更大，除了中国的生产基地外，也会考虑在新加坡、美国等地进行委托生产。”

不过，对于中和抗体试剂盒究竟能否能获批用于新冠疫苗效力评估，仍需更多数据支持，而中国监管层对此较为谨慎，曾发布《当前关于新型冠状病毒中和抗体检测试剂的几点考虑》一文表露态度。

疫苗专家陶黎纳（疫苗与科学）告诉《华夏时报》记者：“（如果要用于新冠疫苗效力评估）首先这个试剂盒得保证一定的准确率，不能有太高的假阳性与假阴性率。其次，中和抗体值拦在哪个线上比较合适，目前可能还没有一个公认的标准，比如在100以上，我就认定你有保护力，在这一点上最好还是要国际统一。”

多家公司布局中和抗体试剂盒

由于新冠疫情在全球流行肆虐，核酸检测与IgM/IgG抗体检测已经为人们所熟知。核酸检测可以直接检测体内是否存在新冠病毒，主要用于新冠肺炎的即时诊断；IgM/IgG抗体检测则是通过检测体内总抗体是否存在，判断是否曾经感染过新冠病毒，但是这些抗体尽管存在，并不都具有抗再次感染新冠病毒的能力。

而中和抗体检测与它们存在根本区别。中和抗体能阻断新冠病毒与细胞表面的受体结合，从而直接阻断病毒感染细胞。这意味着，有了中和抗体，人体就可以抵抗未来新的感染。因此，相较于IgM/IgG抗体检测，它并非检测体内的总抗体，而是精准检测中和抗体是否存在，以及它的水平，进而判断人体是否建立起了对抗新冠病毒的免疫力。

有一个来自真实世界的案例：2020年，美国西雅图一艘渔船出海20天，船上121人，108人回程呈新冠肺炎阳性。其中6人虽然在上船前检测为总抗体阳性，但仍有3人被感染，经检测，这3人没有中和抗体。“这件事生动说明，只有拥有中和抗体才具有免于再感染的免疫力。”朱力表示。

（图为该案例的新闻报道截图）

传统的中和抗体检测一般繁琐复杂，业界公认的检测方法是利用活病毒进行被感染细胞的蚀斑减少计数来判断中和抗体的水平，但由于必须使用活病毒，实验室的生物安全等级需要达到P3以上，试验程序复杂，对操作人员的要求高，且灵敏度低，耗时3天或更长，这些导致其检测成本非常高，完全无法做大规模工业化应用。替代活病毒的假病毒检测方法虽然在复杂性上有所改进，但仍然需要使用活细胞，所以还是不能达到工业化程度。

2020年7月23日，《自然》子刊Nature Biotechnology发表论文，首次推介了全球第一款革命性的快速有效检测新冠病毒中和抗体的竞争抑制方法，并发表了在中国和新加坡两地获得的临床试验数据。文章领衔通讯作者为美国杜克大学医学院和新加坡国立大学联合新发传染病研究所主任王林发。该研究由金斯瑞和南京传染病医院配合完成，金斯瑞也获得了该方法全球唯一的商业推广许可权。

应用该方法的cPass™试剂盒不需要用到活病毒或任何细胞，降低了对实验室的要求，并可将检测时间压缩到1小时以内。它是以病毒表面突刺蛋白（S1）的受体结合部分RBD和人体受体蛋白（ACE-2）之间的特异性识别和结合作为检测基础，采用一般常规医疗机构皆可操作的酶标显色作为测试平台。在对新加坡（175名COVID-19康复患者和200名健康对照）和南京（50名COVID-19康复患者和200名健康对照）新冠肺炎康复患者进行的试验表明，该方法达到100％的阳性相关率。

据本报记者了解，cPass™试剂盒已获美国FDA紧急使用授权，并在欧洲、新加坡、巴西、阿根廷、阿联酋获批。

与此同时，不少公司也正进入这块市场，产品纷纷取得欧盟CE认证。3月21日，由中生捷诺与迈瑞医疗共同研发的新冠病毒中和抗体检测试剂盒宣布获得欧盟CE认证。该试剂盒采用酶联免疫法。

2月25日，万泰生物公告，子公司万泰凯瑞生产的新冠中和抗体测定试剂盒获得欧盟CE认证。该试剂盒采用磁微粒化学发光法。此外，申万宏源研报显示，热景生物、华大基因子公司华大吉比爱等公司的中和抗体试剂盒也已获得欧盟CE认证。

不过，据本报记者了解，相比准入门槛较高的美国市场，新冠病毒体外诊断产品获得欧盟CE认证较为容易。

欧盟将医疗器械划分为清单A（List A）、清单B（List B）、自我检测（Self-testing）和其他（Other）四类，监管级别依次递减。新冠病毒诊断产品属于按“其他（Other）”类别履行CE合格认证程序的医疗器械，这类产品评估过程为“自我声明”，就是制造商自己依据指令标准测试，上交申报材料并作出符合CE标准的合格声明，由此获得“符合性声明书”CE证书。

最大市场在于新冠疫苗效力评估

新冠疫情直接催生了核酸检测的百亿市场，让相关公司2020年净利预增几十倍。中和抗体试剂盒能否重现核酸检测的热度？

国金证券研报显示，美国现已累计接种超过1亿剂新冠疫苗，单日接种量达250万剂，群体免疫时点有望提前到来。中国现已接种6498万剂，接种量持续提升。申万宏源研报预计，随着全球新冠疫苗陆续普及，用于检测疫苗效果的中和抗体检测需求也将增加。

在此背景下，中和抗体试剂盒有了更大的想象空间。朱力坦言，该试剂盒最大的一个应用场景，就是用于评估新冠疫苗的保护效力。

由于新冠肺炎出现时间较短，各款疫苗尚未积累足够的数据来证明有效期可达多久，以及疫苗在不同年龄、不同种族、不同健康程度的人体内有效期是否相同。中和抗体检测有望填补这一空白。

多家推出中和抗体试剂盒的公司亦对这一点有所提及，比如中国生物在其官方公众号上表示，中生捷诺新冠病毒中和抗体试剂盒“为疫苗的免疫效果评价提供有力支撑，可以指导检测人群是否需要加强针、加强接种等”“可以客观的进行疫苗接种后的效果评估。”

对此，陶黎纳在接受本报记者采访时表示，中和抗体检测完全可以作为衡量新冠疫苗保护效力的标准。“从原理上讲没什么问题，因为我们现有的疫苗，一般都是以中和抗体水平来评价接种以后的效果。”流感疫苗、EV71疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等都是如此。

但值得注意的是，目前尚未有中和抗体试剂盒获批用于新冠疫苗效力评估。金斯瑞的cPass™ 试剂盒在美国获紧急使用授权的适应症为新冠肺炎康复者的恢复期血浆筛查。

“因为现在还没有足够的临床试验数据以及真实世界证据支持，不过数据正在变得越来越多，我们也正在申请这个适应症了，有希望在未来获得美国FDA批准。”朱力说。虽未拿证，但如今美国已有多家第三方检测机构可以通过LDT模式，为有需求的大众提供中和抗体检测服务，客观评估他们接种新冠疫苗后的免疫能力，部分美国保险公司亦宣布可对此项目进行报销。

“通过中和抗体检测，人们可以看到自己是不是产生了中和抗体，中和抗体量是多少，又可以持续多长时间。所以我们预测，如果获批用于疫苗效力评估，未来对中和抗体试剂盒的需求量会很大。”朱力说。

不过，中和抗体试剂盒要想像核酸检测、IgM/IgG抗体检测一样，在国家层面上实现大规模推广，动辄整个城市全民检测，带来百亿级别的增量市场，仍有不小的难度。

陶黎纳对本报记者坦言，并不是每个打了新冠疫苗的人都需要去检测中和抗体。“按照目前几款新冠疫苗披露的临床数据来看，中和抗体阳转率都是很高的，可以达到95%以上。这种情况下，要把每一个接种过疫苗的人当成没有产生中和抗体，再一一去检测，成本太高了。而且中和抗体检测需要抽血，不像核酸检测的鼻拭子咽拭子，毕竟是个有创的操作，相对来说也更复杂。”

国家药监局对此态度谨慎

当前，对于中和抗体试剂盒能否获批用于新冠疫苗效力评估，中国监管层面对此态度较为慎重。

2月18日，国家药监局医疗器械技术审评中心（下称“器审中心”）发布《当前关于新型冠状病毒中和抗体检测试剂的几点考虑》（下称《考虑》）。在调研疫苗研发、疫苗评价、中和抗体试验研究和评价、临床医生等领域的专家观点后，对于体外诊断试剂能否进行中和抗体检测，能否用于疫苗效果评价等相关问题做出回应。

《考虑》一文中表态：“在疫苗研发和有效性评价的过程中，各种中和抗体检测替代方法的科学研究值得鼓励；但是，作为体外诊断试剂管理的产品上市，应当建立在充分的基础研究成果和充分的临床证据的基础上，应当符合法规规定的定义和用途。”

《考虑》亦列出了中和抗体试剂盒拟用于新冠疫苗接种后有效性评价，存在的四点主要问题。

首先是试剂需要选择一个或多个抗原表位进行中和抗体检测，而抗原表位的选择决定了检测到的抗体是否中和抗体，以及能够起到保护作用的中和抗体是否都被充分检测到了。目前新冠病毒的基础研究尚不充分，中和抗体可能涉及病毒表面的多个蛋白结构域；且有研究表明在疫苗接种后的不同时间阶段，中和抗体谱可能会发生变化，例如中和抗体中RBD抗体和NTD抗体的比例可能发生变化；同时病毒抗原表位的变异频频出现，且规律尚不明确。因此，无论是单个表位还是多个表位的检测产品，均不能确保覆盖所有中和抗体。且不同的疫苗在工艺路线上的差异，导致产生的中和抗体也不同，这些差异带来的不确定性使得试剂在中和抗体表位的选择上很难达到很好的代表性和覆盖程度。

其次是体外检测中和抗体的浓度值与疫苗保护效力的相关性尚缺乏充分的临床证据，无法建立可靠的Cut-off值，也尚未建立“体外培养病毒的中和试验”公认的标准化方法。在没有可靠的Cut-off值的情况下，试剂检测结果很难用于描述疫苗的保护力，不能给临床提供有明确价值的判断和结果提示，即阳性不代表一定有保护力，而阴性或弱阳性也不能说明一定没有保护力。

此外，体液免疫并不是疫苗接种后产生保护力的唯一途径，除了中和抗体（体液免疫）之外，细胞免疫等其他免疫途径也同时发挥作用。因此接种疫苗后中和抗体滴度水平低或者检测阴性，并不能明确得出没有保护力的结论。对疫苗保护力的评价应结合体液免疫与细胞免疫等进行综合判断。

再者，疫苗评价是从群体的角度判断能否实现一定的保护率，从传染病防控的角度证明疫苗能够有效阻断病毒的传播，而不是针对每一个个体判断疫苗是否有效。保护力的研究结论来自疫苗上市前及上市后大规模的临床研究数据。因此在没有充分数据支持、且新冠疫苗免疫机理研究及中和抗体中和机制研究尚不透彻的情况下，针对疫苗接种个体进行中和抗体检测，既不能给疫苗评价提供有效的支持，也不能给接种者个体提供有效的信息，不具备显著的必要性。

不过，随着人类对新冠病毒的了解日益增加，研发迅速取得进展的情况下，假以时日，上述四点并非不能跨越的难关。比如日前世卫组织发布首个抗SARS-CoV-2免疫球蛋白国际标准（NIBSC代码20/136），对抗SARS-CoV-2的中和抗体活性进行了赋值，旨在确定这种材料在抗原结合测定标准化过程中的效用的工作仍在进行中。这意味着，国际公认的标准有望在近期出炉。

而关于新冠疫苗可同时引发体液免疫与细胞免疫，中和抗体仅与前者相关，无法综合判断疫苗保护力这一点，多位业内人士告诉本报记者，细胞免疫往往难以测量，而检测中和抗体代表的体液免疫既基础，又行之有效，且容易推广，能够实现商业化。

陶黎纳表示，以中和抗体为代表的体液免疫标单一明确，而细胞免疫检测起来非常复杂，成本很高，指标也没法完全统一，到底以哪个指标为权重没有统一的标准。“因此，通常来讲我们很少去检测细胞免疫，从成本上来说就没法做到。”

因此，综合来看，中和抗体试剂盒目前市场尚小，多用于科研用途，监管层面对其较为谨慎，但一旦中和抗体检测的相关标准确立，获批用于新冠疫苗效力评估，市场将被打开，检测时间短、安全程度高、灵敏度高的试剂盒有望放量，成为相关公司的业绩增长点。

责任编辑：方凤娇 主编：陈岩鹏