吉利德CAR-T疗法斩获第三项适应症；诺奖得主创建公司首次完成CRISPR体内编辑骨髓细胞

▎药明康德内容团队编辑

74%患者持续缓解超过18个月，吉利德CAR-T疗法斩获第三项适应症

吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite Pharma日前宣布，美国FDA加速批准CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）扩展适应症，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。他们曾经接受过至少两种全身性治疗。新闻稿指出，这是第一款获批用于治疗惰性滤泡性淋巴瘤患者的CAR-T细胞疗法。

滤泡性淋巴瘤是惰性淋巴瘤最常见的形式，也是全球第二大最常见的淋巴瘤类型。它约占全球诊断出的所有淋巴瘤的22％。目前，在经过两线或更多线治疗后，复发/难治性滤泡性淋巴瘤的治疗选择有限。

Yescarta是FDA批准的第二款CAR-T细胞疗法，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。它通过靶向B细胞表面的CD19抗原，引导并激活T细胞杀伤癌变的B细胞。

这一批准基于名为ZUMA-5的单臂、开放标签研究的结果。试验结果显示，91％的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者（n=81）对Yescarta产生应答，其中74％的患者在接受治疗18个月时处于持续缓解。在中位随访时间为14.5个月时，中位缓解时间尚未达到。

一次用药一年有效，艾滋病预防疗法早期临床结果积极

近日，默沙东（MSD）宣布，其在研核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）islatravir（又名 MK-8591），在一项1期临床试验中获得积极结果。 三种不同剂量的islatravir以皮下缓释植入体（implant）的形式用药，能够在植入后12周内保持药物浓度高于预定的药代动力学（PK）阈值。 剂量为56毫克的islatravir预计可将药物浓度保持高于阈值一年以上。 基于这一积极结果，默沙东公司将启动2期临床试验，进一步探索islatravir皮下植入体作为长效暴露前预防（PrEP）疗法的潜力。它可能只需一次用药就提供长达12个月的保护效力。

随着“鸡尾酒疗法”的出现，艾滋病已经从令人闻之色变的致病疾病变为能够被药物控制的慢性病。但是在有些国家里，艾滋病的发病率仍然很高。暴露前预防疗法，旨在对有风险受到HIV-1病毒感染的人群进行预防性治疗，降低他们受到HIV-1感染的风险。然而，目前的预防疗法需要高危人群每天服用药物，服药依从性不高会提高他们受到感染的风险。

Islatravir是默沙东开发的创新NRTTI，临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。目前默沙东在多项临床试验中检验它作为单药PrEP疗法和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的疗效。

▲Islatravir分子结构式（图片来源：Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons）

在这一双盲、含安慰剂对照的1期临床试验中，24名健康参与者在上臂植入一个包含不同剂量islatravir的植入体，它在体内能够缓慢释放药物，从而达到长期维持药物治疗浓度的效果。在植入12周之后，植入体被取出，参与者然后接受为期8周的评估。

试验结果显示，三种不同剂量的植入体均在12周内将islatravir药物浓度维持在具有抗病毒效力的水平以上。较高剂量（52毫克和56毫克）的islatravir在植入体取出后，仍然能够维持药物浓度高于阈值，直至研究结束。根据这些试验结果和以前对islatravir植入体的评估，研究人员预计这种给药方式可以将药物浓度保持在目标PK阈值以上至少一年。

降低住院/死亡风险87%！礼来中和抗体组合3期临床试验再获佳绩

近日，礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布，3期临床试验的最新结果显示，由中和抗体bamlanivimab（LY-CoV555，700 mg）和etesevimab（LY-CoV016，1400 mg）构成的组合疗法，能够将早期高风险COVID-19患者住院或死亡风险降低87%。此前，这一中和抗体组合已经获得美国FDA的紧急使用授权（EUA），用于治疗12岁以上进展至重度COVID-19或住院风险高的轻、中度患者。

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Bamlanivimab是礼来与AbCellera公司联合开发的中和抗体，已经被美国FDA授予紧急使用授权（EUA）。已经发布的3期临床试验结果表明它作为预防疗法，能够将养老院居住的老年人患病风险降低80%。

Etesevimab（LY-CoV016，又名JS016）最初由君实生物与中国科学院微生物所共同开发，去年礼来从君实生物获得授权，主导大中华地区以外全球地区的临床开发。这两款抗体均靶向刺突蛋白受体结合域（RBD），但是靶向RBD的不同表位，因此组合疗法可能产生更好的治疗效果。

▲Bamlanivimab和etesevimab抗体简介（图片来源：礼来官网）

今日发布的数据来自包含769名12岁以上的轻度和中度COVID-19患者，他们属于有高风险进展至重度COVID-19或住院的患者类型。这些患者中511名接受中和抗体组合疗法，258名接受安慰剂治疗。在中和抗体组，总计出现4例住院或死亡事件，对照组这一数值为15例。折算出中和抗体疗法能够将住院或死亡风险降低87%。此前，剂量为2800 mg的中和抗体组合疗法在这一3期临床试验的另一个患者队列中将住院或死亡风险降低70%。

在这一患者队列中，总计出现4例和COVID-19相关的死亡事件，均发生在安慰剂组。目前为止，在3期临床试验中评估的两个患者队列中，总计发现13例COVID-19相关死亡事件，没有一例出现在中和抗体组合治疗组。

▲不同剂量的Bamlanivimab和etesevimab抗体组合疗法降低患者住院风险的数据（图片来源：参考资料[3]）

治疗晚期肾细胞癌，FDA批准新一代VEGF受体抑制剂

AVEO Oncology日前宣布，美国FDA批准Fotivda（tivozanib）上市，用于治疗复发/难治性晚期肾细胞癌（RCC）成年患者，他们已经接受过2种以上前期全身性疗法。Fotivda是一款新一代血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

RCC是最常见的肾癌种类，在老年人中更为常见。早期RCC患者通常不会显示出症状，但是随着疾病恶化，出现的症状包括血尿、腰痛、体重下降、贫血等。目前对RCC患者有包括手术、靶向疗法和免疫疗法在内的多种疗法选择，但是当癌症对已有疗法产生抗性后，患者的选择非常有限。

Fotivda是一种口服VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它最初由日本协和发酵麒麟（Kyowa Hakko Kirin）公司发现，并且在欧盟获得批准治疗晚期RCC成人患者。它能够有选择性地强力抑制所有三种VEGF受体，并且具有长半衰期，能够在有效阻断VEGF信号通路的同时，将脱靶副作用降低到最小。在临床前研究中，它还可以显著降低调节性T细胞的生成。

▲Fotivda分子结构式（图片来源：Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons）

这一批准是基于关键性3期临床研究TIVO-3的积极结果。在这项试验中，晚期RCC患者接受Fotivda或活性对照的治疗，主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。试验结果显示，Fotivda组PFS为5.6个月，优于活性对照组的3.9个月（HR=0.73，95% CI: 0.56, 0.95; p=0.016）。在客观缓解率（ORR）方面，Fotivda达到18%，活性对照组这一数值为8%。

KRAS抑制剂再添生力军，礼来创新疗法即将开展临床试验

KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外，还能够对肿瘤微环境产生影响。因为它的表面缺乏能够与小分子药物结合的“口袋”，KRAS蛋白在历史上也是著名的“不可成药”靶点。不过针对KRAS突变体的药物开发近年来获得突破，安进（Amgen）和Mirati Therapeutics公司针对KRAS G12C突变体的小分子抑制剂已经进入关键性临床开发阶段，其中安进的KRAS G12C抑制剂已经获得FDA的优先审评资格，有望在今年获批。

日前，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，将在今年4月召开的AACR年会上公布其新一代KRAS G12C特异性抑制剂LY3537982的临床前研究结果。基于积极的临床前结果，该公司计划在今年启动1期临床试验，检验这一候选药物的安全性和潜在疗效。

AACR发布的摘要中显示，这款特异性KRAS G12C抑制剂在体外实验中表现出良好的活性。KRAS的激活需要与GTP结合，KRAS G12C抑制剂通过与KRAS G12C突变体的结合，将KRAS锁死在与GDP结合的状态，从而抑制KRAS的信号传导。在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982抑制KRAS与GTP结合的IC50达到3.35 nM。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

临床前研究还发现，某些靶向疗法与LY3537982联用可能产生更好的抗癌效果，其中包括特异性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂cetuximab。

研究人员表明，这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供最大限度的临床获益。

诺奖得主创建公司再获突破，首次完成CRISPR体内编辑骨髓细胞

Intellia Therapeutics是由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna博士联合创建的生物技术公司，致力于利用CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法。去年11月，该公司的在研基因编辑疗法NTLA-2001完成1期临床试验的首例患者给药，实现了首次通过全身性给药，在人体内进行基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑。

日前，该公司宣布，在临床前研究中完成了对骨髓和造血干细胞进行体内基因编辑的概念验证。新闻稿指出，这是该公司首次证明，使用非病毒递送平台，可以通过全身性给药，完成肝脏以外组织的体内基因编辑。对于开发治疗像镰刀型细胞贫血病（SCD）等遗传性血液疾病的疗法来说，这一突破有望克服与体外基因编辑相关的操作复杂性和安全性隐患。

基因编辑疗法在治疗β地中海贫血（TDT）和SCD患者的临床试验中已经展现出功能性治愈的潜力。不过这种基因编辑疗法需要从患者体内收集造血干细胞，在体外进行基因编辑改造，然后再输回到患者体内。整个疗法制造过程复杂，而且患者在接受治疗之前，需要接受药物治疗清除骨髓中已有的干细胞，为输入的细胞提供生长空间。这带来免疫抑制、感染、以及与化疗药物相关的潜在癌症风险。

Intellia公司开发的体内基因编辑技术旨在通过脂质纳米颗粒（LNPs），将基因编辑系统直接递送到骨髓中，对骨髓细胞和造血干细胞进行编辑，从而免除了体外编辑细胞的复杂过程和清除已有骨髓干细胞的步骤。不过，这一策略需要解决的问题是脂质体通常会首先被肝脏吸收，想要靶向编辑骨髓中的干细胞，需要设计定向骨髓的LNPs。

图片来源：参考资料[7]

在日前的报告中，Intellia公司设计的骨髓定向LNPs，能够在小鼠模型中成功对骨髓和造血干细胞和祖细胞进行体内基因编辑，而且基因编辑的水平预计能够在SCD患者中达到功能性治愈效果。

▲骨髓定向脂质纳米颗粒携带的CRISPR系统成功对骨髓和造血干细胞/祖细胞进行基因编辑（图片来源：参考资料[7]）

与基于病毒载体的基因编辑疗法不同的一点是，LNP递送平台不会激发免疫系统的免疫反应，因而可以重复给药，进一步增强基因编辑的效果。在报告中，研究人员也展示了利用LNP多次递送基因编辑系统，能够在小鼠中提高骨髓和造血干细胞的编辑比例。

▲多剂治疗提高骨髓和造血干细胞的编辑比例（图片来源：参考资料[7]）

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料：

[1] U.S. FDA Approves Yescarta® for Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma After Two or More Lines of Systemic Therapy. Retrieved March 6, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210305005624/en

[2] Merck Presents Results from Phase 1 Trial Evaluating Investigational Islatravir Subdermal Implant for the Prevention of HIV-1 Infection at CROI 2021. Retrieved March 8, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210308005050/en

[3] Lilly's bamlanivimab and etesevimab together reduced hospitalizations and death in Phase 3 trial for early COVID-19. Retrieved March 10, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-bamlanivimab-and-etesevimab-together-reduced-hospitalizations-and-death-in-phase-3-trial-for-early-covid-19-301243984.html

[4] AVEO Oncology Announces U.S. FDA Approval of FOTIVDA® (tivozanib) for the Treatment of Adult Patients with Relapsed or Refractory Advanced Renal Cell Carcinoma. Retrieved March 10, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210310005893/en

[5] Lilly rejoins KRAS race with swipe at Amgen and Mirati, plans 2021 clinical trial. Retrieved March 11, 2021 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-rejoins-kras-race-swipe-at-amgen-and-mirati-plans-2021-clinical-trial

[6] 1259 - Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor. Retrieved March 11, 2021, from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/2344

[7] In Vivo Gene Editing of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells. Retrieved March 11, 2021, from https://3o5c4w3neipl16yvhj3nfqam-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/uploads/Keystone_2021_BoneMarrow_10Mar2021.pdf

[8] Intellia Therapeutics Presents Preclinical Proof of Concept for CRISPR-based In Vivo Editing of Bone Marrow at Keystone eSymposium. Retrieved March 11, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-presents-preclinical-proof-concept-crispr

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