PDA：最新工艺验证技术报告TR 60-3

近日，PDA（美国注射剂协会）发布了其最新的技术报告TR 60-3，名为“工艺验证 - 生命周期方法，附录2：生物制药原料药生产”。

图：PDA发布了其最新的技术报告TR 60-3

PDA表示，该报告的目的是：针对于生物技术衍生的纯化蛋白原料药，帮助设计和实施验证计划，以实现全球性的合规、并确保工艺的可重复性和稳健性。相关模型是基于PDA TR 60（工艺验证 - 生命周期方法）和全球法规指南中建立的信息和实践。本报告提供了一些需要考虑的要点，以促进数据收集，支持生物制药原料药的监管注册批准。这些方法旨在增加价值，支持良好的业务实践，并满足当前的合规性和监管期望。

该技术报告的重点涉及以下生物制药生产的工艺验证：治疗性蛋白质、多肽和疫苗原料药。这些原料药是从重组或非重组细胞培养表达系统产生的，可以使用适当的分析程序进行表征。这些信息也适用于生物类似药和化学修饰的蛋白质，包括聚乙二醇化蛋白质（pegylated proteins）、抗体-药物结合物（antibody-drug conjugate）、结合疫苗（conjugated vaccines）和其它结合蛋白。TR 60-3中概述的某些原理也可能适用于其它产品类型，例如从组织和体液中分离的蛋白质和多肽，以及血浆来源的产品。

本报告意在提供明确的技术指导，以应用基于风险的生命周期方法来开发和设计工艺验证主计划，并提供可用于验证生产工艺或单元操作策略的全面概述。

PDA工艺验证TR系列

2011 年 FDA工艺验证指南中，首次将产品生命周期的概念与工艺验证结合，鼓励在产品工艺生命周期所有阶段使用现代药物开发、质量风险管理和质量体系 的概念，但在指南中并没有针对工艺验证进行具体的规范指导，而是将 ICH Q8药物研发、Q9质量风险管理、Q10制药质量体系的理念整合进工艺验证中，阐述了FDA关于工艺验证的现行指导原则，特别提出了关于在产品生产中使用先进技术、实施现代风险管理以及贯彻实施质量管理体系的工具和理念。

2013年，PDA TR60“工艺验证：生命周期方式”发布，全面诠释了FDA 2011 年工艺验证指南的具体操作，可实践性强，报告中将工艺验证定义为“从工艺设计阶段到商业化生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据。”

图：2013年PDA发布了工艺验证技术报告TR 60

随后在2017年，PDA发布了“工艺验证 - 生命周期方法，附录1：口服固体/半固体制剂”，说明了TR 60的概念如何应用于口服固体和半固体制剂，使得读者能够进一步清楚了解工艺验证生命周期在这些工艺技术中的应用。该报告介绍了传统的产品验证和生命周期验证的支持因素，例如风险和知识管理。提供了具体的案例研究，针对每种剂型来专门阐述这些概念。

图：2017年PDA发布了口服固体/非固体工艺验证技术报告TR 60-2

TR 60-3内容简介

这次新发布的报告TR 60-3共有53页，分为9个部分：

1.0简介

INTRODUCTION

1.1目的和范围Purpose and Scope

2.0术语表

GLOSSARY OF TERMS

2.1缩略语Abbreviations

3.0第1阶段：构建和捕获工艺知识—工艺设计

STAGE 1: BUILDING AND CAPTURING PROCESS KNOWLEDGE — PROCESS DESIGN

3.1进入第2阶段的活动顺序–工艺性能确认Sequence of Activities Leading Up to Stage 2 – Process Performance Qualification

3.2分析方法Analytical Methods

3.3风险评估Risk Assessments

3.4开发过程中平台技术的应用Platform Technology Application during Development

3.5目标产品质量概况和关键质量属性的分配Quality Target Product Profile and Critical Quality Attribute Assignment

3.6控制策略Control Strategy

3.6.1风险评估以支持控制策略的制定Risk Assessment to Support Control Strategy Development

3.6.2关键工艺参数Critical Process Parameters

3.6.3非关键工艺参数Noncritical Process Parameters

3.6.4工艺表征Process Characterization

3.6.5原材料的关键性评估Criticality Assessment of Raw Materials

4.0阶段2：工艺确认

STAGE 2: PROCESS QUALIFICATION

4.1准备Readiness

4.1.1设备与设施Equipment and Facilities

4.1.2方法Methods

4.1.3原材料Raw Materials

4.2工艺验证Process Validation

4.2.1工艺性能确认Process Performance Qualification

4.2.2工艺验证研究Process Validation Studies

4.2.3一次性系统的验证Validation of Single-Use Systems

5.0阶段3：生命周期管理

STAGE 3: LIFECYCLE MANAGEMENT

5.1持续工艺确认的方法Ongoing Process Verification Approaches

5.2生物制药生产工艺转移Transfer of Biopharmaceutical Manufacturing Processes

5.2.1工艺转移和调整Process Transfer and Adaptation

5.2.2产品可比性和稳定性Product Comparability and Stability

5.2.3生物制药产品的多场所生产Multisite Manufacturing of Biopharmaceutical Products

6.0参考

REFERENCES

7.0附录1：故障模式和影响分析的例子

APPENDIX 1: EXAMPLE OF FAILURE MODES AND EFFECTS ANALYSIS

8.0附录2：缩批模型的确认示例

APPENDIX 2: EXAMPLE OF SCALE-DOWN MODEL QUALIFICATION

9.0附录3：生物制药工艺中使用的单元操作

APPENDIX 3: UNIT OPERATIONS USED IN BIOPHARMA PROCESSES

9.1表达构建、细胞系的开发与表征Expression Construct and Cell-Line Development and Characterization

9.2解冻和细胞扩增（种子培养）Vial Thaw and Cell Expansion (Seed Train)

9.3生产性生物反应器（发酵/细胞培养）Production Bioreactor (Fermentation/Cell Culture)

9.4细胞培养Cell Culture

9.5收获Harvest

9.6捕获色谱Capture Chromatography

9.7病毒灭活Viral Inactivation

9.8精制色谱Polishing Chromatography

9.9超滤和渗滤Ultrafiltration and Diafiltration

9.10原料药灌装Drug Substance Filling

9.11一次性生物反应器的细胞培养Single-use Bioreactor Cell Culture

9.12反应Reactions

9.13结合（例如药物，疫苗）Conjugation (e.g., Drug, Vaccine)

Ref.:

PDA Technical Report No. 60-3 (TR 60-3) Process Validation: A Lifecycle Approach, Annex 2: Biopharmaceutical Drug Substances Manufacturing. PDA, Mar 2021.

PDA Technical Report No. 60-2 (TR 60-2) Process Validation: A Lifecycle Approach, Annex 1: Oral Solid Dosage/Semisolid Dosage Forms. PDA, Mar 2017

马义岭、郭永学，制药设备与工艺验证。化学工业出版社，2019。