重大进展！曹雪涛等团队首次证明口服黄连素可以改善帕金森氏病

苯丙氨酸-酪氨酸-多巴-多巴胺途径为大脑提供多巴胺。在此过程中，酪氨酸羟化酶（TH）是限速酶，可将酪氨酸羟化并以四氢生物蝶呤（BH4）为辅酶生成左旋多巴（L-dopa）。

2021年2月24日，中国医学科学院/北京协和医学院蒋建东，曹雪涛及王琰共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13）在线发表题为“Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota”的研究论文，该研究表明口服黄连素（BBR）可能通过二氢黄连素（细菌硝化还原酶产生的还原性BBR）提供H•并促进由二氢生物蝶呤产生的BH4。增加的BH4增强TH活性，从而加速肠道细菌产生L-多巴。

口服BBR的行为类似于维生素。肠道细菌产生的左旋多巴通过循环进入大脑，并转化为多巴胺。为了验证BBR的作用激活了肠脑轴，将粪肠球菌移植到了帕金森氏病（PD）小鼠中。这种细菌显著增加了小鼠的脑多巴胺，改善了PD的表现。另外，BBR与细菌的结合显示出比单独细菌更好的治疗效果。此外，多巴胺的2，4，6-三甲基吡喃四氟硼酸（TMP-TFB）衍生的MALDI-MS成像确定了口服肠球菌的小鼠脑中纹状体多巴胺水平升高，而BBR增强了脑多巴胺的成像强度。这些结果表明，BBR是肠球菌中TH的激动剂，并可能导致肠道中L-多巴的产生。此外，一项对28位高脂血症患者的研究证实，口服BBR可增加肠道细菌的血液/粪便左旋多巴。因此，BBR可能通过维生素样作用上调肠道菌群中L-多巴的生物合成，从而改善大脑功能。

肠道菌群是影响大脑功能的公认因素，但其机制尚不清楚。多巴胺是一种主要的神经递质，其在大脑中的水平与脑功能密切相关。多巴胺主要在脑神经元细胞中合成。在人体内，多巴胺的主要合成途径是“ L-苯丙氨酸（Phe）→L-酪氨酸（Tyr）→（s）-3,4-二羟基苯丙氨酸（左旋多巴，L-多巴→多巴胺（Phe–Tyr–dopa–dopamine）”的代谢途径。

在此过程中，第一阶段（Phe–Tyr步骤）被苯丙氨酸羟化酶（PAH）催化，转化主要发生在肝脏和肾脏。肝脏（或肾脏）和/或血源性酪氨酸（饮食中）可穿过血脑屏障并进入大脑。Tyr-多巴-多巴胺转化是第二阶段，在大脑中由酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）完成。该途径的中断会引起神经系统疾病，例如苯酮尿症和帕金森氏病（PD） ）。

酪氨酸羟化酶（TH）是儿茶酚胺生物合成的限速酶，可将L-Tyr羟基化为L-多巴。酪氨酸羟化酶（TH）是一种含铁的单加氧酶，它需要四氢生物蝶呤（BH4）作为辅助因子。产生L-多巴时，BH4转化为7，8-二氢生物蝶呤（BH2），在此过程中BH4被连续消耗。BH4可以通过两种方式在细胞质中合成。在正常条件下，BH4可以由GTP（鸟苷三磷酸）-NH2P3（D-赤型-7,8-二氢蝶呤三磷酸） –PPH4（6-丙酮酰基四氢蝶呤）–BH4途径合成，称为“源合成”；另一方面，BH4可以通过Sepaapterin→BH2→BH4的修复途径进行补充，而二氢叶酸还原酶（DHFR）是负责将BH2转化为BH4的关键酶。因此，发现DHFR激动剂可能是增加BH4水平和增强TH活性的有效方法。

已在肠道菌群中证实了产生BH4的细菌，并且微生物中也存在Phe–Tyr–dopa–dopamine代谢途径。这表明细菌可能包含哺乳动物用来产生多巴胺的酶基因的同源物。实际上，有些细菌可以被视为生产多巴/多巴胺的生物技术工厂。最近的研究表明，肠道菌群可以通过微生物衍生的代谢物（例如5-羟色胺）来调节脑功能。因此，关键的问题变成了如何以一种实用的方式来调节脑功能。

黄连素（BBR）是从草药中提取的天然化合物（分子量371·8），例如黄连和

刺檗。BBR在中国已被用作非处方药（OTC），用于治疗腹泻患者。自2004年以来，已将BBR鉴定为一种具有新颖机制的安全有效的高脂血症和2型糖尿病药物。在过去十年中，BBR降低血脂和血糖的临床疗效得到了广泛证实。此外，独立的研究小组反复报道BBR对脑功能具有有益作用。

该研究发现口服BBR可通过触发肠道菌群中BH4的生物合成，升高的血液和脑多巴/多巴胺浓度来增强TH活性以产生L-多巴，并最终改善动物的身体机能。在临床受试者中检测途径中间体证实了BBR对人类的作用。这些结果可能为控制肠与脑之间的串扰提供新的思路。

仅科研解读，不作为任何临床指导！

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-020-00456-5