从学术泰斗到阶下囚——人类基因治疗之父的陨落

撰文｜王聪

2017年，美国FDA批准第一款基因疗法，通过腺相关病毒（AAV）治疗先天性黑蒙症，在此之后，基因疗法的批准步伐迅速加快。如今全世界已有超过20款基因疗法上市，用于治疗癌症、病毒感染、遗传性疾病等等，在经过近半个世纪的曲折发展后，基因疗法已经成长为一个每年近百亿美元的大市场，成为最受关注的制药领域之一。

然而，如今取得辉煌成绩的基因治疗领域，却选择性地遗忘了一个人——William French Anderson（威廉·弗兰奇·安德森）。

1990年9月，安德森领导进行了第一个获准用于人类的基因疗法临床试验，并获得成功。这对于科学界、患者和制药公司而言，都是是一个激动人心的时刻，这标志着基因治疗从概念变成了现实，安德森也因此被公认为“人类基因治疗之父”。

辉煌的前半生

安德森出生于1936年，本科毕业于哈佛大学、硕士毕业于剑桥大学、博士毕业于哈佛医学院。之后，他在马歇尔·尼伦伯格的实验室做博士后，在此期间帮助完成了密码子的解析工作，马歇尔·尼伦伯格正是凭借这一成就荣获1968年的诺贝尔生理学或医学奖。

1967年，安德森在美国国立卫生研究院（NIH）拥有了自己的实验室，从此时起，他开始从分子水平研究人类疾病，并希望开发一种提供正常基因的方法以修复遗传缺陷，治愈遗传疾病。实际上，他在哈佛大学读本科时，就曾表示，将来希望通过给病人更换健康基因的方法治疗遗传性疾病，这也充分体现了他的眼光的超前性。

之后，安德森在mRNA和DNA递送方面取得了一系列突破。1984年，他在Science杂志发表了一篇重要综述论文，在这篇文章中，他分析了人类基因治疗的前景，并得出结论——当前最有希望的基因治疗方法是使用逆转录病毒作为递送载体。

在非人灵长类动物实验中证实逆转录病毒载体的安全性后，安德森终于在1989年被批准开展基因治疗临床试验。

第一位接受基因治疗的的是一个名为Ashanthi DeSilva的4岁小女孩，她患有腺苷脱氨酶缺乏引起的严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID），这是一种非常罕见的致命遗传病，患者因为ADA酶缺陷导致免疫系统障碍，只能在无菌密闭环境中生存。

为了生产用于基因治疗的逆转录病毒载体，安德森创立了 Genetic Therapy 公司，生产满足FDA要求的GMP级别逆转录病毒载体。

1990年9月14日，Ashanthi DeSilva接受首次细胞输注治疗，这些输注的T细胞在体外通过逆转录病毒感染，导入了正确的ADA基因。此后，她继续接受了10次细胞输注。如今，已经过去了30年时间，当年身患绝症的小女孩如今已经健康地活到了35岁，成为了一名新闻记者、作家。

1990年，安德森（中）在新闻发布会上宣布第一个基因治疗临床试验

就在1990年，安德森还创办了新期刊《Human Gene Therapy》并出任主编，刊登基因治疗领域研究论文和有关基因治疗的伦理和法规的文章，这是人类基因治疗领域的第一本同行评审期刊，为推动基因治疗发展做出了重要贡献，也在生物学和医学领域享有盛誉。

值得一提的是，安德森运动天赋并不逊色于他的科研成绩，他是跆拳道黑带和空手道黑带，并在1998年获得老年组全国散打冠军。1988年韩国汉城奥运会上跆拳道作为表演项目，安德森成为跆拳道运动员队医。他还发表了多篇预防和治疗跆拳道损伤的运动医学文章，并于1985年至1988年担任世界跆拳道联盟医学委员会主席。

涉嫌性侵、身陷囹圄

2004年7月30日，安德森被指控对实验室同事的小女儿实施长达4年的猥亵和性骚扰而被捕，2007年2月2日，他被判处14年监禁，并处68000美元的罚款。

但是安德森始终拒绝承认自己有罪，在服刑期间，他坚持自学法律试图为自己辩护，但他的上诉全都失败了。

2005年安德森出席听证会

恍如隔世

2018年5月17日，安德森因为在监狱中表现良好而被减刑，提前3年释放。此时的他已经81岁高龄。

安德森入狱之时，全世界正在进行的基因治疗临床试验屈指可数，但当他出狱时，全世界正在进行的基因治疗临床试验已经超过了1000项。Spark公司的基因疗法已经通过FDA批准上市。逆转录病毒载体也早已被放弃，如今的基因治疗是腺相关病毒（AAV）和慢病毒的天下。更不要说在他服刑期间，CRISPR基因编辑技术横空出世，彻底改变了遗传病治疗的格局。

出狱后的安德森立刻阅读了现在的基因治疗文献，恍如隔世，他感叹道：已经很难追上了。

回顾过去十年里基因治疗的进步，安德森表示，最令他兴奋的是诺华公司治疗先天性失明的AAV基因疗法获得FDA批准，而最令他高兴的是基因治疗如今的普及程度，几乎任何重大疾病，都有正在为它进行的基因治疗。

对于CRISPR基因编辑技术，安德森表示，这并不令人惊讶，毕竟1970年代科学家就在细菌中发现了限制性内切酶这种基因剪切工具，所以在细菌中发现基因编辑工具，只是迟早的事。

不过，安德森还是肯定了CRISPR技术的潜力，他表示，如果CRISPR基因编辑能够比常规基因疗法更有效地纠正遗传疾病和癌症等，那就太好了，CRISPR可能会很好地取代通过载体引入基因的方法，或许再过10-15年，他曾经率先开展的通过载体引入基因的治疗方法将成为过去式。

他还有机会吗

被捕之前，安德森在被辐照小鼠的血清中发现并鉴定了一种细胞因子——IL-12，他们发现IL-12能够保护小鼠免死于致命辐射。安德森认为，IL-12可用于治疗核事故的受害者，也可以让癌症患者耐受更强的放疗，从而杀死更多癌细胞而不造成损伤。

此外，安德森当时还在进行癌症基因治疗的研究，他的设想是利用病毒将“自杀基因”运送到癌细胞，然后通过药物激活“自杀基因”，从而特异性杀死癌细胞。这项研究的关键是构建特异性感染癌细胞的病毒载体，安德森表示，自己当时已经构建了80多个突变体病毒，放在冰箱里准备下一步实验了。

但此时他被捕了，IL-12也好，癌症基因治疗也好，都随着12年的牢狱时间灰飞烟灭了。

安德森表示，如何使用病毒递送“自杀基因”到癌细胞中的概念他还没有发表，依然停留在自己的脑海中，但是，他也意识到，虽然曾经已很接近成功，但现在的自己已经80多岁了，连实验室都没有，没什么机会了。

随着时间的流逝，安德森回归科学界的希望越来越渺茫。如今，他不停地缩小自己的实验范围和目标，自己家里的厨房成了他唯一能进行实验的地方。

参考资料：

https://www.statnews.com/2018/07/23/w-french-anderson-father-of-gene-therapy/

https://wikimili.com/en/William_French_Anderson

https://science.sciencemag.org/content/226/4673/401