哈佛学者发现新型癌症治疗靶点，恶性脑肿瘤不再无药可医！

撰文｜nagashi

随着生物学和医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，人类在癌症治疗领域接连取得重大突破，尤其是以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法的出现，可以说是彻底改变了癌症治疗格局，为癌症患者带来了生的希望。

然而，有许多癌症患者却无法从癌症免疫疗法中受益，例如肿瘤浸润性T淋巴细胞很少或没有的患者，部分年轻癌症患者和女性癌症患者，以及神经胶质瘤等恶性脑肿瘤患者等等。

为了解决这一难题，科学家们一方面探索联合用药等方式，用于增强现有免疫检查点抑制剂的疗效，一方面积极发现新型免疫检查点，让更多无药可医的癌症患者受益。

2021年2月15日，丹娜-法伯癌症研究院、麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所等单位的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Cell杂志上发表题为：Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis 的研究论文。

这项研究发现了恶性脑肿瘤免疫治疗的一个潜在新靶点——CD161。目前的研究显示，CD161作为一种抑制免疫T细胞抗癌活动的分子，一直在抵抗基于人体免疫系统的突破性癌症治疗方法，即免疫疗法的应用。

神经胶质瘤是最具侵袭性且不可治愈的脑肿瘤类型，但科学界对于T细胞在弥漫性胶质瘤中的基因表达程序知之甚少。这种名为CD161的分子是一种抑制性受体，科学家们最早在弥漫性胶质瘤的脑瘤新鲜样本中分离出的T细胞上发现了这种分子。

研究表明，CD161受体是由肿瘤细胞和大脑中免疫抑制细胞上的一种名为CLEC2D的分子激活的，CD161的激活将会削弱T细胞对肿瘤细胞的反应，从而抑制免疫疗法的效用。

在此项研究中，研究团队利用单细胞RNA测序（RNA-seq）绘制了异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤和IDH突变型胶质瘤患者肿瘤浸润T细胞的基因表达和克隆图谱（31例患者）。

在这些T细胞亚群中，研究人员发现了可能的抗肿瘤免疫效应——这些亚群共同表达细胞毒性程序和几个自然杀伤细胞（NK）基因。

本研究的实验策略

紧接着，针对克隆扩展的肿瘤浸润T细胞的分析进一步确定了NK基因KLRB1（编码CD161）作为候选抑制性受体。为了确定阻断CD161通路是否能恢复T细胞攻击胶质瘤细胞的能力，研究人员通过两种方式使其丧失功能——敲除编码CD161的KLRB1基因或使用抗体阻断CD161-CLEC2D通路。

靶向CD161通路增强T细胞激活，降低PD-1表达

更令人信服的是，在神经胶质瘤的小鼠模型中，阻断CD161-CLEC2D通路强烈地增强了T细胞对肿瘤细胞的杀伤力，并提高了实验小鼠的存活率。此外，阻断抑制通路似乎还可以减少T细胞衰竭——T细胞杀死细胞功能的丧失一直是免疫治疗的主要障碍。

T细胞中的KLRB1基因失活可以改善实验小鼠的生存

对此，研究团队表示，这些研究结果表明，该通路也与许多其他主要的人类癌症类型相关，包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌和肝癌。

如今，许多癌症患者正在接受免疫疗法，免疫治疗药物可以使细胞增殖的分子刹车——“免疫检查点”失效，而阻断这些检查点会引导免疫系统攻击癌细胞，其中PD-1/PD-L1检查点就是最常见的治疗靶点。

然而，最近针对胶质母细胞瘤PD-1的药物试验并没有使患者受益。近期的研究发现，胶质瘤患者表达CD161的T细胞比例高于表达PD-1的T细胞，这意味着CD161可能是一个十分有吸引力的、胶质瘤的免疫治疗新靶点。

研究团队表示，通过对弥漫性神经胶质瘤主要类别的T细胞表达程序进行了全面的图谱绘制，从而确定了CD161-CLEC2D通路作为弥漫性神经胶质瘤和其他人类癌症免疫治疗的潜在靶点。

总而言之，这项研究工作不仅为人类提供了恶性脑肿瘤的T细胞基因表达模式的图谱，还强调了CD161乃至其他自然杀伤细胞受体可以作为全新的、免疫治疗新靶点，或可用于新型免疫治疗药物的开发和设计！

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022