瑞视点|女性高发肺癌？重疾产品需重视肺癌过度筛查

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本期导语

肺癌传统上被认为是男性吸烟人群的疾病，若不吸烟则不须过于担心。但目前越来越多证据显示，肺癌不是专属于男性的疾病，女性肺癌案例近年来越来越常见，且很大一部分患病群体从不吸烟。上升趋势在城市地区及保险人群相当显著，但城市地区居民通常健康意识较高，发病率反而上升较快，乍看之下显得违背常理。该现象的背后成因及其对保险公司、重疾产品的影响值得加以分析，本文试着作一探讨。

中国人群肺癌发病率与危险因素趋势

吸烟是肺癌最主要的风险因素，全世界肺癌病例中85%是由于吸烟导致，从开始吸烟到肺癌发病大约有20年的时间间隔。

在吸烟率下降的主要驱动下，近二十年来，美国、英国、日本和韩国等国家肺癌发病率已经陆续下降，中国人群肺癌亦呈现增速放缓的总体趋势。下图世界卫生组织数据显示，中国男性吸烟率在1996年左右达到63%的高峰，之后开始下降；女性吸烟率下降时间更早，从统计数据起始的1984年(当时流行率为7%)就开始下降。随着中国烟草控制工作的开展(如禁止在公共场所吸烟、提高烟草税率等)和公众对吸烟危害认识的增加，预期在未来整体吸烟率将持续下降。

另一方面，年轻群体的趋势变化值得留意：40岁以下年轻女性吸烟率不降反升，2003年开始至今，吸烟率由1%上升一倍，目前约在2%左右。最新WHO数据(下图)也显示15-24岁年龄层吸烟率在2010-2018年间微幅上升。

空气污染是另一项重要的危险因素。在城市化和工业化的过程中，中国曾经有过严重的空气污染，有研究也表明空气污染导致女性肺癌增加的风险也高于男性i。但随着政府环境保护政策作用的显现，约自2010年起，空气污染已经呈现改善趋势。

从这两项主要危险因素的趋势来看，未来整体肺癌发病率应将持续下降。

城市地区人群中的肺癌趋势与LDCT筛查

除危险因素外，筛查也是癌症发病率变化的重要驱动因素。目前最常用于筛查肺癌的是低剂量CT(LDCT)，它是胸部计算机断层检查的一种，但辐射剂量比传统X线筛查小很多，且对检测肺部小结节有高敏感性。2010年开始，评估LDCT肺癌筛查价值的重磅研究结果陆续发表。

例如2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的美国国家肺癌筛查试验研究显示，与x线筛查相比，使用LDCT对高风险人群进行筛查，每年一次，持续三年，可以使肺癌死亡率降低20%（见下图B)ii，显示它确实可以达到早筛早治的积极效果。自2013年开始美国等国家陆续在筛查指南中推荐使用LDCT进行筛查，重要文章的发表和指南的推荐都使公众筛查意识和接受度显着提升；中国分别于2009年和2012年将肺癌纳入了农村和城市癌症早诊早治项目，过去十年来本筛查方式在中国越来越常见，费用目前已在300人民币以下，职场年度体检也常涵盖本项目。

虽然总体人群肺癌发病呈现稳定趋势，甚至部分地区的发病率已经下降，但是近期数据提示部分城市癌症发病率反而开始反转上升，与危险因素趋势不一致。例如上海市男性肺癌年龄标准化发病率自2000年开始以较快的速度下降，但2010年开始掉头向上；女性肺癌更是从2011年左右开始加速上升（下图）iii。部分保险产品理赔中也已经观察到肺癌发病率的增加趋势，这一趋势在女性人群中更为明显。虽然目前观察年限较短，可能存在短期波动因素，但这仍然是值得警觉的信号。

上海市1973-2014年年龄标准化肺癌发病率

研究发现，上海地区发病率反转上升与LDCT筛查的引进息息相关。上海市癌症中心对LDCT筛查资源较多的徐汇区（城区）和较少的松江区（郊区）癌症发病率进行了比较分析（下图）iv，其中比较重要的发现有：

2005至2011年松江区女性肺癌以年均5.42%的增速稳定上升，而徐汇区女性肺癌发病率2005至2011年间并无明显趋势，但2011年至2014年以年均19.84%的速度快速上升，与重要证据发表的时间吻合。徐汇区男性整体肺癌发病率没有明显趋势，但55-59岁组呈现9.46%的年均增长；女性当中肺癌发生率在30-64岁各岁组中皆明显上升，尤其是在50-54岁组，2011至2014年均增长率高达56.58%。50-59岁正是较受关注的肺癌筛查人群，提示肺癌发病增加可能与筛查相关。

年龄越低增长速度越快，提示年轻人具备更强的筛查意识。

无论徐汇区还是松江区，女性肺癌发病率增速均高于男性，这与女性比男性具备更高的LDCT筛查参与度一致（男:41%，女：59%）v。

上海市徐汇区（C和D）和松江区（E和F）

女性和男性肺癌年龄标准化发病率

从另一项涵盖1990至2017年八千多位中国女性肺癌病患的研究中(下图)vi也可以发现，这十多年以来:

非吸烟肺癌患者比例显著提高 (A)

女性患者占比上升(D)

无症状患者占比显著上升(I)

本研究结果同样提示女性肺癌发病增加与筛查的相关性。

注: NSCLC,非小细胞肺癌; NSLC,非吸烟人群非小细胞肺癌; LUAD,肺腺癌; LUSC, 肺鳞癌; NSLUAD, 非吸烟人群肺腺癌; NSLUSC, 非吸烟人群肺鳞癌

LDCT与过度筛查

过度筛查指的是，经筛查发现的病症在患者的余生中其实都不会出现临床症状，也不会是最终死因，显示筛查对患者并无好处，或弊大于利。

上文显示女性肺癌上升趋势的主因应为LDCT筛查的普及与较高的女性筛查参与度；另一方面，在发病率上升的同时，我们并没有看到肺癌死亡率在同一时期有明显的下降，而是维持在稳定水平，显示我们不能忽视LDCT所带来的潜在过度筛查问题。根据<<中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南>>，推荐做LDCT筛查的仅限于"年龄50岁-74岁；吸烟20包/年，或者戒烟5年"的高危人群。LDCT筛查早期肺癌是否有益很受争议，若非高危人群(例如年纪尚轻，且不吸烟等)，做筛查弊多于利，其中主要的负面影响有假阳性率过高、不必要且有创的后续复查、筛查者不必要的焦虑、辐射剂量诱发癌变的可能性，以及医疗资源浪费、医疗费用增加等。

根据国家癌症中心2012-2019城市地区高危人群筛查统计数据(下图)，排除掉明确为良性结节的"阳性结节检出率"为6.6%~10.2%；疑似肺癌检出率为0.9%~1.5%，在这些疑似案例中，恶性概率也只有约15%。若是对非高危人群进行筛查，假阳性率将更高。因为假阳性问题，申请保险赔付时，保险公司须严格要求被保人提供病理学诊断报告。这在年轻被保险人中更加重要，因为假阳性率在年轻群体中更高。

城市地区筛查统计数据 (国家癌症中心)

一项大规模关于肺癌过度诊断的研究(下图)vii显示，LDCT导致肺癌的过度诊断应该不超过20%。如果说通过最彻底的检查也最多只能找出额外20%左右的肺癌，为什么我们看到发病率出现短期大幅超出这个数值的增长呢？

可能的解释是筛查导致部分肺癌被提前发现，导致短期报告病例的大量增加（所谓的"领先时间偏倚"），也就是说，这部分病例如果没有筛查，经过一段时间后仍然会因为出现症状获得诊断。这一现象通过对筛查项目的长期随访可以进行验证。在荷兰NELSON筛查试验中 (见下表，研究项目第四列) ，随访4.5年时LDCT组肺癌发病率比未筛查组高20%，但随访5.5年时仅比未筛查组高9%。美国全国肺癌筛查试验NLST中同样观察到，随访4.5年时LDCT组肺癌发病率比对照组高19%，但随访9.3年时仅比对照组高3%。

理论上，原本预期诊断时间越晚，通过LDCT获得提前诊断导致的短期肺癌发病率上升越明显。随着LDCT的广泛应用，可能很多原本一生中都不会被诊断的肺癌能够提前发现，即导致过度诊断。通过尸检可以发现生前未被发现的病变，例如一项研究发现16.7%的肺癌在去世前无临床诊断viii，而另一项研究167例肺癌中有36例（21.6%）直到尸检才发现ix。

筛查另一个潜在的危害是辐射，特别是对于肺癌发病危险较低的个体，更应该进行权衡。有研究表明，年龄在50岁以下的人群中，归因于LDCT筛查的死亡率的降低程度，并未抵消辐射所带来的附加危险x。

对保险的影响、未来展望

我们相信近年来城市地区、保险人群中女性肺癌患病率上升的主要原因是LDCT筛查。本筛查手段一方面可以让肺癌及早被发现、降低人群癌症负担，但另一方面，我们也能在上述尸检数据中看到，有部分肺癌疾病进展非常缓慢，潜在的过度筛查问题值得留意。

目前筛查中心在城市地区如雨后春笋般出现、公司健康检查补助、筛查费用低廉、健康意识提高，再加上人工智能影像判读机器越趋普遍，能大幅提高影像判读速度、缩短人工诊断时间等因素，容易导致过度筛查，对保险公司赔付、筛查者身心健康、医疗资源分配等造成各种负面影响。尤其投保高保额人群的健康意识及筛查频率更高，逆选择对保险公司的影响不容忽视。保险公司须多留意肺癌赔付趋势，尤其是在女性以及高保额被保人方面。未来趋势在很大程度上依赖于被保险人行为因素，加上缺乏足够数据，以及可能的领先时间偏倚因素干扰，很难预期发病率的提高将持续多长一段时间。

保险公司在设计特定疾病重疾赔付责任的时候，须多加留意纳入肺癌责任对销售策略、后续赔付与风险控管等的影响。