北京时间2021年2月6日0时整，神经科学领域顶级期刊《Neuron》在线刊登了浙江大学马欢教授团队关于神经细胞与神经网络在学习记忆过程中的介尺度可塑性调控机制研究，题为“Gating of hippocampal rhythms and memory by synaptic plasticity in inhibitory interneurons”。 这是去年浙江大学脑科学与脑医学学院发表4篇Neuron文章后，今年的第一篇Neuron。
记忆是人类情感和思维的基石，可以将瞬间的经历长期储存在脑海之中。为了达到“刹那永恒”，神经细胞将感受到的外界信息利用信号转导存储在神经细胞中，导致大脑中的神经连接及神经网络发生改变，这一过程被认为是学习记忆的生物学基础。神经细胞可塑性决定了神经细胞间的连接强度和连接方式，既往文献表明一旦神经细胞可塑性受损，大脑的学习记忆能力就会相应的降低，使得介导神经细胞可塑性的分子成为针对一些认知功能受损的脑疾病如老年痴呆症和智力障碍，以及一些益智药物的重要靶点，而神经细胞可塑性的机制更是过去大半个世纪神经科学领域的研究热点，哥伦比亚大学的Eric Kandel教授也因为在这一方向的杰出研究获得了诺贝尔奖。
但是近年来的研究表明，除了神经细胞可塑性的改变，大脑网络特别是脑电波的动态改变也对于学习记忆至关重要。在老年痴呆症等认知功能受损的神经退行性疾病中，脑电波的异常波动是最明显和最早期的标志之一；而在许多重大精神性疾病如自闭症精神分裂症中，脑电波紊乱更是十分普遍；针对这些与学习记忆能力受损密切相关的脑疾病，临床上已经发现脑电刺激具有许多药物和外科手段无法比拟的优越性，如无创性和对难治性疾病的有效性等，引发了临床医生和基础科学家对其浓厚的兴趣，但目前针对脑电波动的动态可塑性，目前领域内的相关机制研究还是空白。
为了回答这一关键的科学问题，马欢领导课题组的博士生何幸之，李加瑞，周广骏和博士后杨静等对此进行了长达五年的联合课题攻关。首先周广骏博士利用小鼠模型进行在体电生理记录，由于大脑中的海马体是一个关键的脑区，周广骏记录了该区域的细胞外局部场电位(LFP)，他发现学习记忆可以驱动脑电波在gamma和theta波段振荡的能量增强，而这一可塑性增强与小清蛋白(PV)抑制性神经细胞放电正相关。
以往的研究已经表明PV抑制性神经细胞放电可以引发脑网络的震荡，那么有没有可能是学习记忆过程中该类型细胞接收到的兴奋性输入发生了可塑性改变从而导致其放电增强呢？为了回答这一问题，课题组与美国新墨西哥大学的Sam McKenzie合作，发现PV抑制性神经细胞接受的兴奋性输入的确与脑电波的振荡能量正相关。
为了阐明这种正相关的因果关系，课题组希望找到一种可以控制明抑制性神经细胞可塑性的分子。然而，通过大量调研文献，课题组发现虽然神经细胞可塑性已经被研究了近大半个世纪，大部分的研究都局限在兴奋性神经细胞向兴奋性神经细胞(E-E)投射，而对于兴奋性神经元向抑制性神经细胞(E-I)投射却知之甚少。尤为奇怪的是，在E-E网络中，介导其可塑性的关键信号分子aCaMKII（即所谓的“记忆分子”）在抑制性神经细胞不表达，这一看似矛盾的现象导致过去30多年有很多科学家如美国NIH的Chris McBain和UCL的Dimitri Kullmann等都在争论E-I投射是否存在可塑性。
针对这一问题，马欢课题组的何幸之博士回顾了关于CaMKII这个“记忆分子”的所有相关文献，她发现虽然文献表明aCaMKII不表达在抑制性神经细胞中，但是如果利用一个CaMKII分子的广谱抑制剂去抑制CaMKII的功能，抑制性神经细胞的可塑性还是会被抑制，提示抑制性神经细胞里面可能存在一种和aCaMKII相似的分子。为了探索这一可能性，她利用RNAscope技术，对CaMKII家族在神经细胞的基因表达进行了筛查，她惊讶的发现，在CaMKII家族中有一个亚型gCaMKII在抑制性神经细胞中大量富集，提示其可能参与了PV抑制性神经细胞的可塑性调控。
为了验证这一科学猜猜，马欢课题组的李加瑞博士利用膜片钳技术对gCaMKII在抑制性神经细胞的功能进行深入系统的研究，在与课题组杨静博士后确认了发育后期敲除gCaMKII对发育影响不大的基础上，李加瑞通过基因敲除和基因补偿等手段，确认了gCaMKII正是神经科学领域多年来寻找的调控PV抑制性神经细胞长时程可塑性（LTP）的关键分子。
课题组在这一发现的基础上利用转基因小鼠对gCaMKII在体功能进行了检测，发现其对于抑制性神经细胞的放电，脑电波可塑性以及长期记忆都是必须的，从而阐明了神经细胞可塑性到神经网络可塑性到学习记忆这一介尺度的分子偶联机制。由于PV抑制性神经细胞的功能异常涉及多种疾病，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、癫痫和自闭症等，而编码gCaMKII的基因更是一个智力障碍及自闭症易感基因，因此揭示他们与脑网络的介尺度偶联对于开发益智类及治疗学习记忆能力受损脑疾病的新手段（脑电刺激）和分子靶向药物具有指导意义。
这项工作出自浙江大学医学院脑科学与脑医学学院，马欢课题组的博士研究生何幸之、李加瑞、周广骏，以及课题组与浙江大学医学院精神卫生中心(杭州市第七人民医院）联合培养的博士后杨静是共同第一作者，通讯作者是马欢教授。该研究得到了浙江大学医学院段树民院士，胡海岚教授，吴志英教授以及新墨西哥大学Sam McKenzie等的大力支持，工作主要由国家自然科学基金重点项目以及科技部重点研发项目资助完成。
来源：马欢教授课题组、浙江大学脑科学与脑医学学院
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