【写在前面】：今天推荐的是中国药科大学中药学院天然药物重点实验室近期2021年发表于Acta Pharmaceutica Sinica B（IF7.097）的一篇文章，揭示活化的PKB/GSK-3b与PKC-d信号传导协同增强NRF2活性，减轻心肌缺血/再灌注损伤：二氢丹参酮-I的治疗功效。
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【期刊简介】
图片源自 Acta Pharmaceutica Sinica B 官网
杂志主页链接
（网址https://www.journals.elsevier.com/acta-pharmaceutica-sinica-b）
【接收范围及审稿周期】
APSB是双月刊，发表重要的原创文章，快速的交流信息以及对药物科学各个领域（包括药理学，药物学，药物化学，天然产物，生药学，药物分析和药代动力学）的最新进展和高质量综述 。
《药学学报》英文刊Acta Pharmaceutica Sinica B创刊于2011年，由中国药学会和中国医学科学院药物研究所共同主办，由《药学学报》编辑部和Elsevier联合出版，双月刊，主编：蒋建东。是我国首部被SCI收录的药学综合性学术期刊！
比较难中，一般录用周期为2~4个月。本期刊为OA期刊，但未说明版面费（可能免费），仅提及需要纸质版时需要额外费用。
【题目及作者信息】
Activated PKB/GSK-3b synergizes withPKC-d signaling in attenuating myocardialischemia/reperfusion injury via potentiationof NRF2 activity: Therapeutic effificacy ofdihydrotanshinone-I
【摘要部分】
氧化还原状态中断将主要导致心肌缺血/再灌注损伤（MIRI）。内源性抗氧化剂调节剂NRF2可提供治疗益处。二氢丹参酮-I(DT)是丹参中的一种活性成分，具有NRF2诱导能力（背景）。本研究旨在验证NRF2与DT心脏保护之间的功能联系，并探讨特别强调NRF2细胞质/核易位的分子机制（目的方法）。结果，DT可诱导NRF2核积累，通过氧化还原改变改善再灌注后损伤。在NRF2缺乏的小鼠和心肌细胞中，消融的心脏保护强烈支持NRF2依赖的DT心脏保护。机制方面，DT在Ser40处磷酸化NRF2，通过与KEAP1分离和抑制降解使核输入。重要的是，PKC-d-(Thr505)磷酸化是触发NRF2-(Ser40)磷酸化的主要上游事件。敲除PKC-d在细胞质中显著保留了NRF2，使其在介导NRF2核导入中发挥了关键作用。激活PKB/GSK-3b信号通过核出口信号阻断进一步增强NRF2活性，而不依赖于PKC-d激活（结果）。通过对PKC-d和PKB/GSK-3b/Fyn信号的独立调制，我们强调了DT在治疗含有氧化还原稳态的再灌注损伤中利用NRF2核进出口调节的能力，在体外和体内共激活PKC和PK B酚保护DT，进一步支持了这一理论的潜在适用性（结论）。
（主要看原文表达，有助于我们自行撰写SCI）
图文摘要：二氢丹参酮-I激活PKC-δ调节的NRF2核输入信号，并同时阻止经由PKB /GSK-3β/ Fyn级联的核输出，收敛地增强NRF2信号的核积累和激活，并改善心肌缺血/再灌注损伤。
【前 言】
丹参是一种广泛应用的中药，几百年来一直应用于临床治疗心血管疾病。此外，现代临床评价表明，丹参注射液的应用可以通过减轻氧化应激为体外循环手术患者提供临床益处。丹参传统上是通过在水中煮沸，其中亲水性成分主要有助于心脏保护作用。现在丹参已被广泛应用于各种形式的现代制剂，如片剂和胶囊，其中既含有亲水性酚酸，也含有亲脂性丹参酮，药理研究已经确定酚酸和丹参酮都是有效的心脏保护作用的主要成分。二氢丹参酮I(DT)是丹参中主要的丹参酮衍生物之一，具有心脏保护和皮肤保护等健康益处。先前的一项研究报道，DT通过抑制花生四烯酸u-羟化酶减轻心肌再灌注损伤。由于花生四烯酸u-羟化酶的上调可能是由破坏的氧化还原状态触发，同时也受到NRF2激活的限制，因此DT的这些有益作用是否是通过调节NRF2信号而介导的，目前还没有得到确切的阐明。
此外，DT通过减少皮肤细胞中ROS的产生而激活NRF2，并被证明通过抑制炎症27,28来抑制NRF2的降解，从而减轻肺损伤。虽然NRF2降解的修饰被认为是DT诱导的NRF2激活的重要贡献者，但导致这一现象的上游生物事件仍不清楚。此外，DT是否能通过直接影响核/细胞质易位过程来调节NRF2信号，这一问题很少被研究。由于这些原因，在本研究中，我们旨在阐明NRF2诱导活性与DT对MIRI的心脏保护之间的联系，并通过关注细胞质/核易位过程，进一步探讨NRF2信号的调控机制。
【结果部分】
1.DT诱导NRF2活化，维持氧化还原稳态，改善心肌缺血再灌注和缺氧/复氧损伤。
2.基因敲除Nrf2可消除DT对MIRI的心脏保护作用。
3. DT通过PKC依赖机制在Ser40处磷酸化，促进核易位，防止NRF2的降解。
4.PKC-d触发的NRF2(Ser40)磷酸化有助于DT诱导的NRF2释放和核导入。
5.DT通过PKB/GSK-3b信号阻断依赖Fyn的NRF2核输出。
6.PKB/GSK-3b协同PKC-d信号，共同促进DT诱导的NRF2核保留，增强了对氧化损伤的保护作用。
7.PKC和PKB信号的共同激活以NRF2依赖的方式有效地减轻I/R损伤。
【结论与讨论】
本研究在体内和体外提供了强有力的证据，表明DT对MIRI的治疗益处在很大程度上取决于NRF2信号的激活。重要的是，PKC-d的激活被证明是DT促进NRF2核录入的关键机制。我们还揭示了PKB/GSK-3b/Fyn信号通过延迟核输出来增强NRF2活性的作用。DT对PKC-d和PKB/GSK-3b/Fyn信号的独立调控为NRF2核积累提供了一种收敛机制，通过维持氧化还原稳态，主导了DT对MIRI的保护作用。本研究通过确定PMA加SC79对NRF2依赖的心脏保护作用，还介绍了一种通过PKC和PKB的共激活来治疗I/R损伤的有前途的治疗策略，并证明了这种策略可以提高心肌细胞中NRF2的活性。
原文获取：点击下方原文链接
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