TRIM26促进HCV基因组复制并影响HCV的宿主嗜性

责编 | 酶美

丙型肝炎病毒（HCV）是一种具有包膜的单股正链RNA病毒，属于黄病毒科的丙肝病毒属。全球有超过7000万人感染HCV，约有80%的HCV感染者会发展成为慢性感染，长期慢性感染会导致严重的肝脏疾病，例如肝硬化以及肝癌。近年来开发的直接抗病毒药物（DAA）极大地提高了HCV的治疗效率，但是由于缺乏疫苗，HCV的彻底清除仍然具有很大的挑战性。HCV动物感染模型对于评价HCV疫苗至关重要。HCV只感染人和黑猩猩，但是由于伦理等问题，现在已经禁止使用黑猩猩作为模型动物。为什么HCV只感染高等灵长类，而不能感染啮齿类等低等动物呢？表达HCV受体分子的转基因小鼠能有限支持HCV感染，但由于缺乏其它人源宿主因子，尤其是病毒进入细胞之后的关键步骤的宿主因子，该转基因小鼠模型在丙肝疫苗评价上的应用仍然非常有限。因此，发现新的种属特异性HCV宿主因子对于建立HCV动物感染模型具有非常重要的意义。

2021年1月8日，中国科学院上海巴斯德研究所钟劲课题组与北京大学魏文胜课题组以及中山大学张桂根合作在Science Advances上报道了题为“TRIM26 is a critical host factor for HCV replication and contributes to host tropism”的研究论文，该研究鉴定了TRIM26作为种属特异性的宿主因子，并揭示了其在HCV基因组复制中的作用机制，为HCV小鼠模型的建立提供了新的思路。

首先，研究人员基于之前报道的一个非常灵敏的HCV活细胞实时报告系统（Ren et al., Sci Rep. 2015），利用CRISPR/Cas9高通量筛选技术，在人肝癌细胞中全基因组筛选参与HCV生命周期的关键宿主因子，发现E3泛素化连接酶TRIM26在HCV感染过程中发挥重要作用。通过基因敲除等方法，证实了TRIM26的缺失导致HCV基因组复制能力减弱。科研人员进一步利用免疫共沉淀等方法，发现TRIM26与病毒编码的RNA复制酶NS5B相互作用，催化NS5B蛋白的第51位赖氨酸发生K27连接的泛素化修饰，从而增强NS5B与病毒复制复合体中另外一个关键蛋白NS5A的结合，最终促进HCV基因组的复制。

此外，该研究还比较了不同种属来源的TRIM26对于HCV复制的影响，发现人、树鼩来源的 TRIM26 可以支持 HCV 基因组的复制，但是小鼠来源的 TRIM26 不能支持 HCV 复制。氨基酸序列比对发现，小鼠的 TRIM26 中含有特异性的六个氨基酸的插入，导致小鼠 TRIM26 不能与病毒NS5B发生相互作用。当把此插入片段删除后，小鼠的 TRIM26 可以部分恢复与病毒NS5B的相互作用及支持病毒基因组的复制。最后该研究还在稳定表达 HCV 受体以及 SEC14L2 等宿主因子的小鼠肝癌细胞中表达了人源 TRIM26 分子，发现人源 TRIM26 的表达增强 HCV 在小鼠肝癌细胞系的感染。

此研究不仅揭示了 TRIM26 促进 HCV 基因组复制的分子机制，还发现 HCV是决定宿主嗜性的关键宿主因子；同时，为HCV动物感染模型的建立提供了新思路。

诚聘：中山大学中山医学院张桂根课题组主要结合基因组编辑技术、CRISPR高通量筛选及化学生物学方法鉴定病毒的受体；研究病毒复制复合体的形成机制，发现潜在的药物干预靶点。主要研究工作发表于PNAS（2016）、Cell（2019）、Sci Adv.（2021）。热烈欢迎有志于从事病毒学研究的博士后和特聘副研究员加入课题组，联系方式：张桂根 zhanggg5@mail.sysu.edu.cn。

https://advances.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciadv.eabd9732