32年正大天晴肝疾攻坚路 半部中国乙肝抗争史

　　如果说迎击新冠病毒是一场遭遇战，那么三十多年来硬抗乙肝病毒就是中国人经历的另一场史诗级持久战。

　　上世纪70和80年代末期，两次大规模的乙肝病毒爆发，让中国顶上了“乙肝大国”的帽子。1992年高峰时1.2亿乙肝病毒携带者，甚至占据同期全球携带者总数的三成多。

　　“十人一乙肝”的景象远比今天新冠病毒传播对整个中国社会的冲击更大、更深远，“中国第一病”就像挥之不去的梦魇一样，影响了几代人的成长。

　　2020年，乙肝疾病有两则相关话题：“我国乙肝病毒携带者7200万”、“中国摘掉乙肝大国帽子”登上新闻热搜。但此时，中国人对于乙肝病毒的反应已然平静、淡定，曾经的惊愕、惶恐渐渐消散。

　　这并非是因为被新冠疫情的喧嚣所掩盖，而是在与乙肝病毒漫长的对抗中，中国逐渐摸索出一套防治有效的方案。

　　从“0治疗率”到摘掉“乙肝大国”的帽子，三十多年来，对抗肝病的宏大战役（战“疫”）是最能表达中国医药企业成长变化的历史印记，也是一段中国医药行业从孱弱落后，知耻而后勇的追赶，到今日迈向医药创新强国的时间轴。

　　上世纪80年代末，依靠国外乙肝疫苗技术和进口药品防治乙肝病毒的中国，如今取得了长足的进步，将国人的命运从肝炎病毒手中重新夺回：

　　一般人群乙肝表面抗原阳性率由1992年9.75%降至2006年7.18%，再降至2020年5%左右，由乙肝高流行区降至中流行区水平；乙肝病毒携带者人数由1992年1.2亿降至2006年9300万，2020年降至7200万例，乙肝流行率连年下降。

　　2016年，全球抗病毒药物Top10产品中，“润众”成为唯一入选的中国品牌，这也实现了中国药企在对抗病毒药物开发领域的历史性突破。

　　看似横空出世的“润众”其实是其背后企业正大天晴历经数十年，厚积薄发的结果。从1988年推出首款合作研发的肝病药物强力宁之始，正大天晴就将肝病药物的研发作为其在医药行业的首选赛道。

　　时至今日，正大天晴已成为国内这一领域的绝对强者。甚至可以说，正大天晴所历经32年肝病药物开发攻坚战，就是半部中国肝炎病毒的抗争史。

　　乙肝大国摘帽路

　　对抗乙肝病毒，摘掉“乙肝大国”的帽子，中国所付出的代价与艰辛是远超大部分公众认知的。

　　“我的家乡是个依山靠海的小村庄。靠山吃山靠海吃海，可这山这海不养人，当地居民的肝病患者特多，有的甚至全家都是乙肝，其中一小部分不幸者逐步发展为肝硬化、肝癌。HBV病毒肆无忌惮地合着乙肝散布的死神之乐，狞笑地狂舞着……”

　　2004年，女作家赵玉泓在其描写乙肝病毒携带者生存状态的小说《中国第一病》中，有这样一段借大学生乙肝携带者欧阳子岩之口的描述。

　　尽管只是一部小说，但其中关于因乙肝病毒致贫的中国家庭困境的描写，却是真实印刻在许多国人脑海之中的，尤其是在“乙肝、肝硬化、肝癌三部曲”中挣扎的大众群像。

　　“为治病，他们听信广告上所谓专家们言之凿凿的诱导与宣传，吃药无数，花钱无数，各种治肝药几乎掏空了村里人的钱袋，病情却毫无起色，而患者却像滚雪球一样，越来越多……”

　　可又有多少人知道，在中国，因病毒致贫无数家庭的乙肝，也是因贫而致病的病毒。

　　整个70年代到80年代末，两次乙肝病毒在中国的大爆发，是由于落后的经济发展水平而间接造成的，乙肝是那个年代的“穷病”。

　　当初，中国公共卫生体系几乎一穷二白，加之对乙肝缺乏认知，因此在医疗器械短缺的环境下，仅简单消毒便重复使用的注射器，以及后来有偿献血的“血浆经济”盛行，造成大规模交叉感染，织就了“乙肝大国”的帽子。

　　直到1988年，痛定思痛之后，中国决定引进乙肝疫苗生产技术作为预防乙肝病毒的突破口；1992年小平南巡讲话的当年，中国才大规模进行乙肝防控的血清流行病学调查，从而认清乙肝对于中国社会的负利清单。

　　彼时，调查结果显示中国1 - 29 岁的人群中乙肝病毒携带率（表面抗原阳性率）为 9.75%，远高于世卫组织定义的 8%的“高感染区”。

　　直到1997年，《中华人民共和国献血法》修订通过，血液制品使用的乱象才终于逐步得到控制，滋生乙肝病毒传播的最大土壤才得以控制。

　　但超过1亿人口乙肝病毒携带者的庞大族群，依然像一幅沉重的“十字架”禁锢在中国人的脊梁上，带来难以名状的社会经济负担。

　　那个年代，在全球的肝硬化和肝癌患者中，因乙肝引起的约占 30%-45%，但在中国这个数据比例却高达 60% 和 80%。不止于病毒传播本身，乙肝歧视等一系列社会敏感问题，也影响了中国经济追赶的脚步。

　　直到2002年，国务院正式批准，将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫范围，免费为每一名新生儿接种。至此，全中国范围内，幼儿群体实现了对乙肝病毒的预防保护。

　　按照“十三五”卫生健康改革发展情况，2019年中国5岁以下儿童乙型肝炎病毒感染率已降至1%以下，一般人群乙肝表面抗原阳性率也从高流行区降至中流行区水平。

　　“乙肝大国”的帽子终于“下架”。曾经“谈肝色变”的国人终于迎来了数十年的期盼结果。然而，对抗乙肝病毒的持久战远未结束。

　　“中国仍有7000多万（乙肝）病毒携带者，需要治疗的大约2000-3000万，而需要治疗的人群中，能够规范治疗的仅占11%。”中国肝炎防治基金会常务副理事长杨希忠称。

　　“半部”肝炎抗争史

　　未来十年，要实现完全消灭病毒性肝炎的目标，对于中国、对于中国药企而言，仍任重道远。

　　毕竟中国感染乙型肝炎病毒的人口占据全球总患者的近1/4，而这其中仅有大约400万人在进行抗病毒的治疗，用药习惯仍然是个痛点问题。

　　2020年7月28日的“世界肝炎日”，中国提出“积极预防、主动检测、规范治疗，全面遏制肝炎危害”的主题。摘帽“乙肝大国”之后，攻坚消灭病毒性肝炎已在进程之中。

　　事实上，在当年中国开启疫苗预防乙肝病毒的同时，中国药企在治疗病毒性肝炎药物的开发研制上就已经有所行动。

　　1988年，正大天晴推出了首款合作研发的肝病药物“强力宁”。事实上，正是这款药物的面世开启了中国药企攻坚肝炎病毒的序幕。而正大天晴也通过聚焦肝病的战略，逐步确立了国内肝病药物研发及产业化领域的领军者地位。

　　2016年可谓正大天晴在肝病药物领域大爆发的一年。其肝病产品润众（恩替卡韦分散片）入选全球10大抗病毒药物，斩获第二届中国医药创新品牌评选“最具临床替代价值仿制药”。

　　润众这一核心单品，不仅快速成为国内乙肝治疗一线用药，也在当年为正大天晴带来超过35亿元的销售收入。而彼时，正大天晴肝病用药已经占据国内医院市场22.5%的份额，力压诸多跨国药企排名第一。

　　就在同年，正大天晴还将一款创新肝炎用药在中国以外的开发权许可给强生，并获得总额达2.53亿美元的首付款和里程金，及上市后的销售提成。中国药企的“内功”修为也可见一斑。

　　如今，正大天晴已拥有润众（恩替卡韦分散片）、晴众（富马酸替诺福韦二吡夫酯片）、名正（阿德福韦酯胶囊）等一系列慢乙肝抗病毒产品，更新一代抗病毒药物 TAF 等待获批上市，肝病领域多项 1.1 类创新药正陆续进入临床研究。

　　按照米内网统计数据，2017年公立医院终端销售额显示，正大天晴的恩替卡韦分散片、阿德福韦酯胶囊，占比市场份额达80%、29%，均为第一。

　　此外，正大天晴还为乙肝和肝损伤患者提供快速抑制炎症的甘利欣、天晴甘平、天晴甘美等治疗产品。

　　2019年，正大天晴销售额超过240亿元人民币，其中肝病药物占近四分之一，服务逾2000家综合医院及肝病专科医院，在中国抗乙肝病毒药物领域已获得高达35%的市场份额。

　　从第一款肝药强力宁到“爆款”产品润众，再到如今拥有丰富肝病药物产品线、平均不到三年就能够推出一个肝病治疗药物，正大天晴至今32年开发治疗肝病药物的攻坚路，可以说就是“半部中国肝炎病毒抗争史”。

　　“以肝病药物作为切入点，固然有着广阔的市场前景，但考虑到肝炎病毒致病机制之复杂，清除之难，这意味着肝病药物的研发需要长久的坚持与不断的创新。”

　　正如正大天晴总裁王善春所言，对于一个仍然有着众多肝炎病毒感染者群体的国家而言，创新药才是真正检验药企水平的标尺。

　　而经历了三十余年仿制药的积累沉淀与创新开发，正大天晴的发展思路也由“仿创结合”向“创仿结合”转换，不断强化自主知识产权的创新药物，才是中国药企攻克肝炎病毒的最优解。

　　未来的考验

　　根据中国人口年龄结构以及疫苗普及后的影响，测算未来HBsAg阳性人群将持续下降，但2060年中国乙肝病毒携带者仍将在2700万人左右。

　　来自平安证券对肝病用药领域的研究报告数据显示，慢乙肝在中国未来很长时间段里，依旧是个大病种和巨大的用药潜力市场。

　　| 数据来源：平安证券

　　按照中国传染病报告系统数据，当前中国每年新发乙肝病毒病患者中，80%-90%为慢性乙肝。而如前述，当前国内3000万左右需要治疗的乙肝患者中，九成慢性乙肝患者并没有得到治疗。

　　治疗率较低的主要原因是乙肝没有明显不适症状，患者依从性低，不愿长期服药。如果能出现乙肝的治愈率较高的突破性药物，将大大提高患者主动治疗的积极性。即便渗透率达到10%左右，这也将形成约1500亿元的市场规模。

　　而在创新药不断拓展的态势下，乙肝治愈性药物将是中国药企努力突破的方向，目前国内各家企业的乙肝药物处于临床阶段，正在寻求突破性疗法。

　　此外，目前肝癌是中国第四大高发肿瘤，每年新增肝癌患者约达到46万人，也是国内第二大死亡率的肿瘤，死亡率达到26/10万人，肝癌患者5年生存率也仅为12.5%，85%的患者初诊时就已是中晚期甚至终末期。

　　事实上，乙肝导致的肝癌占肝癌患者的八成左右。慢性乙肝患者如果不控制，进展为肝硬化的年发生率为2%～10%，肝硬化患者每年进展为肝癌的概率是3%-6%，晚期肝癌患者的平均生存期低于2年。

　　| 资料来源：平安证券

　　因此，在慢性乙肝治疗之外，肝癌早筛和创新药也成为国内肝疾药企重点布局的领域。

　　2021年1月7日，正大天晴与癌症精准医疗企业泛生子签署战略合作协议，双方基于液体活检技术的肝癌早筛产品HCCscreen，携手开拓肝癌早筛市场。

　　未来三年内，泛生子将为该合作提供产品生产、实验室运营服务；正大天晴将利用其销售经验及覆盖全国的肝病药物医院市场资源等，提升HCCscreen在国内癌症早筛领域的渗透率和普及率，服务包括乙肝病毒携带者及其他肝病患者在内的肝癌高危人群。

　　而在肝癌治疗领域，2020年5月末，康方生物 PD-1单抗 AK105（派安普利单抗）联合正大天晴自主研发的抗肿瘤化药安罗替尼，启动III 期临床试验，目标正是治疗一线晚期肝细胞癌（HCC）。

　　尽管“4+7带量采购”等一系列政策的推进，对于所有药企带来经营上的挑战，但对于聚焦肝病领域的正大天晴而言，一方面在产品线的纵深上不断加大拓展，以应对类似集采的政策风险，另一方面随着互联网医疗的发展，处方药零售化又带来新的机遇。

　　拥有润众等优势品牌处方药的正大天晴依然有着充足的市场竞争力，叠加其不断抬升的研发投入以及在肝疾领域的丰厚积累，未来出现治愈肝炎病毒的突破性进展，也不无可能。

　　结语

　　回头再看，1969年从江苏生产建设兵团一师制药厂起步，到1988年开发第一个肝病药物，再到如今成为国内肝病领域，尤其是慢性乙肝治疗用药开发的王者，正大天晴的成功崛起也是中国人抗争肝炎病毒史的缩影。

　　就中国药企的崛起而言，无论是仿制或是创新，亦如正大天晴这样的中国药企已经越来越清晰化自己的成长路径，并且在市场竞争中越来越展现出强韧的生命力。相信未来，以创新为旗帜的中国药企还会进一步提升市场份额。

　　最后，一场新冠疫情叠加互联网医疗的迅速渗透，从社会公众的健康观念、用药行为上产生了深层次影响。如何针对不同患者引导规范用药、提供个性化智能用药提醒、健康体检等服务，也是中国药企在变化环境下直接面对用户端的新挑战。