颠覆性发现：同卵双胞胎的基因并不完全相同，胚胎早期就出现差异

撰文 | nagashi

众所周知，双胞胎可以分为两种：同卵双生或异卵双生。同卵双生的双胞胎，是由同一个受精卵分裂而来，理论上遗传物质是一致的，性别当然也必然一致；而异卵双生的双胞胎，是由不同的精子和卵子分别发育而来，跟普通的兄弟姐妹并无区别。

对于同卵双生的双胞胎，他们的遗传物质相同，或者是他们的遗传学差异极小，但是实际上，我们日常生活中也可以观察到，同卵双生的双胞胎的生理或行为也存在比较明显的差异，之前一直认为这种差异是由环境因素导致的。

但是，包括自闭症在内的一些发育障碍，有时候会出现同卵双胞胎中的一人得而一人未得，这是否说明我们之前一直低估了同卵双胞胎之间的遗传学差异？

2020年1月8日，冰岛deCODE公司、冰岛大学的研究人员在Nature子刊Nature Genetics杂志发表了题为：Differences between germline genomes of monozygotic twins （同卵双胞胎种系基因组的差异）的研究论文。

这项研究发现，同卵双胞胎在胚胎发育早期就开始存在基因差异，在大约15%的同卵双胞胎中，有大量的这些早期发育突变仅存在于双胞胎的其中一个。这些结果表明，在发育过程中细胞的分配决定了同卵双胞胎之间的基因组差异。

同卵双胞胎来自一个单合子，这个合子是一个精子让一个卵子受精后形成的。长久以来，我们一直认为同卵双胞胎的遗传物质应该是相同的。然而，胚胎发育过程中的细胞分裂会导致变异，这也使得同卵双胞胎的遗传物质也会有所差异。

更关键的是，很少有研究描述这些双胞胎之间的基因组差异。因此，在此之前，科学家们对同卵双胞胎基因组之间的平均差异数量知之甚少，更不用说导致这些差异的突变类型和它们发生的时间。

在此项研究中，研究人员通过比较体细胞组织的序列变异，包括1个脂肪样本、204个口腔阳样本和563个血液样本，以此估计387对同卵双胞胎（381对双胞胎；2组三胞胎）中不一致的合子后突变数量。

不仅如此，研究团队还对这些同卵双胞胎的父母、配偶和子女的基因组进行了测序，从而追踪同卵双胞胎中变异的趋异性。研究人员发现，双胞胎之间平均相差5.2个早期发育突变。在大约15%的双胞胎中，其中一人携带的这些突变数量较高，而另一人没有这些突变。

pre-PGCs突变分类与三重突变（trio mutations）

我们通常我认为同卵双胞胎之间的遗传学差异很小，因此他们之间的存在的生理或行为差异通常被归因于环境因素。但对于一些特殊的遗传相关的疾病，例如自闭症，有时同卵双胞胎中仅有一人会患病，另一人却表现正常。

这些现象表明，同卵双胞胎在胚胎发育过程中，也可能发生不同基因突变，而这些遗传因素的变化会导致两者表现出完全不同的表型。

早期胚胎发育过程中同卵双胞胎的细胞系分配不均一导致两者的遗传差异

对此，研究人员解释这可能是早期胚胎发育过程中孪生子的细胞系分配不均一导致的，即细胞谱系对内细胞团的不平等贡献可能在双胞胎细胞群之间产生不同的等位基因频率（VAF）差异。简单而言，一个发生突变的单一细胞系可能仅存在于同卵双胞胎的一个，而同样的细胞系却不存在于他的孪生兄弟中。

传给子代的突变数和pre-PGCs突变的VAF

除此之外，研究团队还发现，传递率与体细胞等位基因频率（VAF）之间的比例关系表明，细胞谱系向生殖系的分配主要受其在胚胎发育中的频率所驱动。这表明原始生殖细胞（PGCs）前突变的VAF在所有人体组织中是相似的，主要受取样变化的影响。

这一研究结果表明，人类早期胚胎发育过程中对细胞谱系的随机选择是造成双胞胎基因组差异的主要原因。

人类早期胚胎发育中的细胞系分配

总而言之，这项研究描述了同卵双胞胎之间的基因组差异，并探究了导致这些差异的突变类型和它们发生的时间。其研究结果表明发育过程中细胞的分配决定了同卵双胞胎之间的基因组差异。

https://www.nature.com/articles/s41588-020-00755-1